Asthma nach Entzündungsphenotypen unter besonderer Berücksichtigung des paucigranulozytären Asthmas
Asthma ist eine chronische Atemwegserkrankung, die durch Atemwegsentzündung, bronchiale Hyperreagibilität (BHR) und reversible Atemflusslimitation gekennzeichnet ist. Trotz bedeutender Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie bleibt Asthma eine heterogene Erkrankung, was universelle Therapierichtlinien für 5–10 % der Patienten unwirksam macht. Diese Heterogenität unterstreicht die Notwendigkeit personalisierter Therapiestrategien, die auf spezifische Phänotypen und Endotypen abzielen. Phänotypen umfassen beobachtbare Krankheitsmerkmale, die durch genetische, umweltbedingte und immunologische Faktoren beeinflusst werden, während Endotypen Subtypen mit distinkten pathophysiologischen Mechanismen darstellen. Unter den Asthma-Phänotypen haben Entzündungsphenotypen, die auf Sputumzellprofilen basieren, an Bedeutung gewonnen. Dazu zählen eosinophiles Asthma (EA), neutrophiles Asthma (NA), gemischt-granulozytäres Asthma (MGA) und paucigranulozytäres Asthma (PGA). Während EA intensiv erforscht wurde, bleibt PGA trotz seiner Prävalenz, insbesondere bei stabilen Asthma-Patienten, unterbeleuchtet. Diese Übersichtsarbeit fasst den aktuellen Wissensstand zu Entzündungsphenotypen mit Fokus auf PGA zusammen, um die klinische Diagnostik und Therapie zu verbessern.
Asthma-Phänotypen und Endotypen
Asthma-Phänotypen werden anhand demografischer, klinischer und pathophysiologischer Merkmale klassifiziert. Die Global Initiative for Asthma unterscheidet fünf klinische Phänotypen: allergisches, nicht-allergisches, im Erwachsenenalter beginnendes Asthma, Asthma mit persistierender Atemflusslimitation und Asthma bei Adipositas. Clusteranalysen schlagen jedoch alternative Klassifikationen vor, wie früh beginnendes allergisches Asthma, Adipositas-assoziiertes Asthma, spät beginnendes Asthma mit schwerem obstruktiven Syndrom, eosinophiles Asthma und Aspirin-exazerbiertes Asthma. Eine weitere Klassifikation basiert auf der Art der Entzündungsreaktion: Typ 1 (Th1), Typ 2 (Th2) oder Typ 3 (Th17). Th2-vermitteltes Asthma, charakterisiert durch Eosinophileneinfluss und erhöhte Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13, umfasst EA und MGA. Nicht-Th2-Asthma, getrieben durch Th1- und Th17-Signalwege, schließt NA und PGA ein.
Entzündungsphenotypen basierend auf Sputumanalyse
Entzündungsphenotypen werden durch Eosinophilen- und Neutrophilenzahlen im induzierten Sputum definiert. EA zeigt erhöhte Eosinophilenzahlen, NA erhöhte Neutrophilenzahlen, PGA das Fehlen beider, und MGA gleichzeitige Erhöhungen. EA und MGA werden als Th2-hohes Asthma klassifiziert, während NA und PGA als Th2-niedrig gelten. Die Cut-off-Werte variieren, jedoch werden häufig ≥3 % Eosinophile und ≥61 % Neutrophile verwendet. Blut-Eosinophile/-Neutrophile korrelieren schwach mit Sputumwerten, was ihre diagnostische Aussagekraft limitiert.
Prävalenz und Verteilung der Entzündungsphenotypen
Die Phänotypenverteilung variiert je nach Cut-off-Werten, Population und Asthma-Schweregrad. Bei stabilen Patienten sind PGA und EA am häufigsten. In der französischen CONSTANCES-Kohorte hatten 57 % PGA, 33 % EA, 6 % NA und 4 % MGA. Andere Studien berichten höhere NA- und MGA-Raten, was auf ethnische und geografische Unterschiede hindeutet. Bei akutem Asthma dominiert NA bei Erwachsenen (81,8 %), während Kinder häufiger EA (50 %) aufweisen.
Phänotypenstabilität
Entzündungsphenotypen sind dynamisch und ändern sich unter Einfluss von Alter, Probenentnahmezeitpunkt und Kortikosteroidtherapie. Studien zeigen Stabilität nur bei einem Drittel der behandelten Patienten. Beispielsweise änderten 23,6 % von 169 Erwachsenen ihren Phänotyp nach einem Jahr, bei schwerem Asthma lag die Variabilität bei 42,3 %. Rauchen und Exazerbationen korrelieren mit höherer Phänotypenfluktuation.
Molekulare Phänotypen und Transkriptomik
Transkriptomanalysen ermöglichen eine molekulare Klassifikation. Die U-BIOPRED-Kohorte identifizierte drei transkriptomische Cluster (TAC): TAC1 (Th2-hoch), TAC2 (nicht-Th2 mit hochregulierten IFN- und TNF-Signalwegen) und TAC3 (mit metabolischer und mitochondrialer Dysfunktion). EA, NA und PGA korrelierten hauptsächlich mit TAC1, TAC2 bzw. TAC3, während MGA Überlappungen zeigte. Signaturengene wie Charcot-Leydon-Kristallprotein und IL-1β differenzieren Entzündungsphenotypen und bieten Ansätze für personalisierte Therapien.
Pathophysiologie des paucigranulozytären Asthmas
PGA ist durch normale Eosinophilen- und Neutrophilenzahlen im Sputum, jedoch erhöhte Makrophagen- und Mastzellzahlen gekennzeichnet. Die Pathophysiologie ist unklar, könnte jedoch eine Entkopplung der bronchialen Hyperreagibilität von der Entzündung durch strukturelle Veränderungen wie Hypertrophie der glatten Atemwegsmuskulatur (ASM) umfassen. Tiermodelle deuten auf neurogene Signalwege, oxidativen Stress und Dysregulation von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hin. Beispielsweise induzierte Überexpression von ORMDL3 und GSDMB bei Mäusen ASM-Hypertrophie und BHR ohne Entzündung. Klinische Evidenz beim Menschen ist jedoch limitiert.
Klinische Merkmale von PGA
PGA-Patienten weisen niedrigere fraktionierte exhalierte Stickoxidwerte (FeNO) und IgE-Spiegel auf. Die Lungenfunktion (FEV1, FEV1/FVC) ist meist besser, und der Bedarf an inhalierten Kortikosteroiden (ICS) ist geringer. Dennoch können 21,7 % der PGA-Patienten ein schweres Asthma entwickeln (vs. 41,6 % bei EA). Clusteranalysen identifizieren Subgruppen wie mildes PGA, PGA mit psychischer Komorbidität und rauchassoziiertes PGA, letzteres mit schwereren Exazerbationen.
Therapiestrategien für PGA
Spezifische Therapien fehlen. Im Gegensatz zu Th2-hohem Asthma sprechen PGA-Patienten schlecht auf Kortikosteroide oder Th2-Biologika an. Studien zeigen, dass ICS-Reduktion oder -Absetzen bei nicht-Th2-Asthma (inkl. PGA) möglich ist. Potenzielle Ansätze zielen auf ASM-Dysfunktion, wie langwirksame Antimuskarinika oder Bronchiale Thermoplastie. Weitere Forschung ist erforderlich, um wirksame Therapien für therapierefraktäres PGA zu entwickeln.
Fazit
Das Verständnis von Entzündungsphenotypen, insbesondere PGA, ist entscheidend für Diagnose und Therapie. Die Heterogenität der Phänotypen unterstreicht die Notwendigkeit standardisierter Diagnosekriterien und Biomarker. Transkriptomische Ansätze könnten Biomarker identifizieren und die Phänotypeninstabilität aufklären. Die PGA-Pathophysiologie involviert vermutlich strukturelle Atemwegsveränderungen. Trotz milder Symptomatik können schwere Verläufe auftreten. Zukünftige Forschung sollte spezifische Therapieziele für PGA erforschen, um personalisierte Behandlungen zu optimieren.
doi:10.1097/CM9.0000000000002456