Atypische Merkmale bei zwei erwachsenen Patienten mit Cockayne-Syndrom und Analyse der Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Das Cockayne-Syndrom (CS) ist eine seltene autosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung, die erstmals 1936 beschrieben wurde. Charakterisiert durch progrediente Wachstumsstörungen, Mikrozephalie und eine Kombination von Merkmalen wie kutane Photosensitivität, neurologische Dysfunktion und vorzeitige Alterung, weist CS eine erhebliche klinische Heterogenität auf. Die Erkrankung wird anhand des Schweregrads in drei Subtypen (CS I, II und III) eingeteilt, wobei CS III die mildeste Form darstellt. Über 65 % der CS-Fälle sind auf biallelische pathogene Varianten im ERCC6-Gen (CSB) zurückzuführen, das für die transkriptionsgekoppelte DNA-Reparatur essenziell ist. Dieser Bericht beschreibt zwei erwachsene Geschwister mit milden CS-Phänotypen und einer neuartigen ERCC6-Spleißstellenmutation, wodurch neue Erkenntnisse zu Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei CS gewonnen werden.
Klinische Präsentation der Geschwister
Die betroffenen Geschwister, ein 30-jähriger Mann (Proband, II-2) und seine 33-jährige Schwester (II-1), stammen aus einer konsanguinen chinesischen Familie. Beide hatten unauffällige pränatale und frühkindliche Entwicklungsverläufe mit normalen Geburtsparametern. Später zeigten sie jedoch progrediente neurologische und systemische Auffälligkeiten, die mit CS vereinbar sind.
Der Proband entwickelte im Alter von sechs Jahren einen Aktionstremor der Hände, der stabil blieb. Mit 26 Jahren lagen seine Körpergröße (168 cm) und sein Gewicht (49 kg) unterhalb des Bevölkerungsdurchschnitts, während der Kopfumfang (55 cm) normal war. Klinische Befunde umfassten eingesunkene Augen, diffuse kutane Hyperpigmentierung in sonnenexponierten Arealen (Abbildung 1E1, E3), horizontalen Nystagmus, Hyperreflexie der unteren Extremitäten und Gangunsicherheit. Die MRT des Gehirns zeigte eine milde zerebrale und hippokampale Atrophie, Ventrikelerweiterung sowie Signalauffälligkeiten im Thalamus beidseits (Abbildung 1E4–7). Elektroneurografische Untersuchungen bestätigten eine demyelinisierende periphere Neuropathie. Bemerkenswert waren erhaltene Seh-, Hör- und Zahnstrukturen.
Die Schwester wies einen schwereren Phänotyp auf. Ruhetremor trat ab dem achten Lebensjahr auf und schritt bis zum 29. Lebensjahr auf Kiefer und Hände fort. Mit 26 Jahren wurde bei ihr eine paranoide Schizophrenie diagnostiziert, die sich in akustischen Halluzinationen, Wahnvorstellungen und desorganisiertem Verhalten äußerte. Psychiatrische Symptome wurden mit Antipsychotika behandelt. Mit 30 Jahren waren ihre Körpergröße (147 cm) und Gewicht (42,5 kg) deutlich unterdurchschnittlich, bei normalem Kopfumfang (52 cm). Klinische Merkmale umfassten ausgeprägte eingesunkene Augen, Karies, Zahnanomalien (Abbildung 1F1–2) und ausgedehnte Hyperpigmentierung der Haut (Abbildung 1F1, F3). Neurologische Defizite beinhalteten Dysarthrie, zerebelläre Ataxie, Areflexie und kognitive Einschränkungen (Mini-Mental-Status-Test: 17; Montreal-Kognitivassessment: 10). Die MRT zeigte schwere zerebrale und hippokampale Atrophie, Leukenzephalopathie sowie Signalveränderungen im rechten Parietallappen (Abbildung 1F4–7).
Genetische Analyse und funktionelle Validierung
Die Whole-Exome-Sequenzierung der Familie identifizierte bei beiden Geschwistern eine homozygote Spleißstellenvariante (ERCC6 c.543+4A>T), während die Eltern heterozygot waren (Abbildung 1A–B). Diese Variante, die am Donor-Spleißstelle von Intron 3 lokalisiert ist, fand sich nicht in öffentlichen Datenbanken (z. B. gnomAD, HGMD).
Zur Pathogenitätsbewertung wurde ein Minigen-Spleißassay durchgeführt. Wildtyp (WT)- und Mutant-Konstrukte mit ERCC6-Exon 3 und flankierenden intronischen Sequenzen wurden in HEK293T-Zellen transfiziert. Die RT-PCR-Analyse ergang ein 121-bp-Exon-3-Skipping bei der Mutante (Abbildung 1C–D), was eine aberrantes Spleißen bestätigt. Dieser leserasterverschiebende Verlust führt voraussichtlich zu einem truncatierten CSB-Protein mit gestörten Helikase-Domänen, die für die DNA-Reparatur essenziell sind.
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei ERCC6-assoziiertem CS
Eine vergleichende Analyse von 143 CS-Patienten mit ERCC6-Varianten (49 Spleißstellen-, 94 Nicht-Spleißstellenvarianten) ergab:
- Spleißvarianten und mildere Phänotypen: Patienten mit Spleißmutationen zeigten signifikant häufiger CS III (19/49, 38,8 %) als Nicht-Spleißvarianten (7/94, 7,4 %; P <0,001).
- Nicht-Spleißvarianten und klassisches CS I: Nicht-Spleißmutationen korrelierten stärker mit schwerem CS I (31/94, 33,0 %) als Spleißmutationen (7/49, 14,3 %; P = 0,011).
- Klinische Variabilität: Während geistige Retardierung und Arthrogrypose bei Nicht-Spleißfällen häufiger waren, zeigten andere Merkmale (z. B. Photosensitivität, Katarakte, Neuropathie) keine signifikanten Unterschiede.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Spleißstellenmutationen Restfunktionen von CSB ermöglichen, was den Schweregrad mildert. Dennoch können Ausnahmen wie ein kompletter CSB-Verlust paradoxerweise milde Phänotypen verursachen, was auf komplexe Mechanismen hindeutet.
Atypische Merkmale und Erweiterung des CS-Phänotyps
Die paranoide Schizophrenie der Schwester stellt eine bisher unbeschriebene Manifestation bei ERCC6-Mutationen dar. Neuropsychiatrische Symptome (z. B. Angst, Depression) wurden vereinzelt bei CS berichtet, psychotische Symptome erweitern jedoch das phänotypische Spektrum. Umwelteinflüsse, stochastische Faktoren oder unentdeckte genetische Varianten könnten die intrafamiliäre Variabilität erklären. Der adult-onset-Verlauf beider Geschwister widerspricht der traditionellen Sicht von CS als pädiatrischer Erkrankung. Ihr Überleben bis ins Erwachsenenalter unterstreicht die phänotypische Diversität von CS III.
Mechanistische Implikationen der c.543+4A>T-Variante
Die c.543+4A>T-Mutation stört das Spleißen von Exon 3, was wahrscheinlich ein truncatiertes CSB-Protein ohne funktionelle Helikase-Domänen produziert. Da Helikaseaktivität für die Beseitigung transkriptionsblockierender DNA-Läsionen entscheidend ist, führt dieser Defekt zu akkumulierter oxidativer und UV-bedingter Schädigung, die zelluläre Seneszenz beschleunigt. Photosensitivität, kutane Pigmentierung und Neurodegeneration der Patienten korrelieren mit diesem Mechanismus. Partiell erhaltene CSB-Funktion (durch Resttranskripte oder alternatives Spleißen) könnte den protrahierten Verlauf erklären.
Diagnostische und therapeutische Implikationen
Diese Studie unterstreicht den Nutzen genetischer Tests zur CS-Diagnose, insbesondere bei milden oder atypischen Fällen. Die initiale Präsentation des Probanden – isolierter Tremor und subtile MRT-Veränderungen – könnte fehldiagnostiziert werden. Früherkennung ist entscheidend für das Management von Komplikationen (z. B. Neuropathie, Katarakte) und genetische Beratung. Therapeutische Strategien bleiben supportiv, jedoch zeigen neuere Ansätze wie Nikotinamidribosid (Targeting DNA-Reparaturwege) Potenzial.
Schlussfolgerung
Dieser Bericht beschreibt eine neuartige ERCC6-Spleißstellenmutation (c.543+4A>T) bei zwei erwachsenen CS-Geschwistern und erweitert das genetische und klinische Spektrum der Erkrankung. Der milde CS-III-Phänotyp bei Spleißvarianten unterstreicht die Bedeutung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen für Prognose und Familienberatung. Die psychiatrische Symptomatik der Schwester führt eine bisher unbekannte Manifestation ein und erfordert weitere Untersuchungen zur neuropsychiatren Beteiligung bei CS. Diese Erkenntnisse vertiefen das Verständnis der ERCC6-Pathogenese und betonen die Notwendigkeit personalisierter Therapieansätze.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002245