Atypischer spindelzelliger lipomatöser Tumor/Atypischer pleomorpher lipomatöser Tumor und atypisches Mammatyp-Myofibroblastom: Klinisch-pathologische, immunhistochemische und multiplex Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalysen
Lipomatöse Neoplasien mit spindelzelligen Komponenten und atypischen Merkmalen stellen seltene Weichgewebstumoren dar. Unter diesen sind der atypische lipomatöse Tumor (ALT) und das gut differenzierte Liposarkom (WDLPS) am häufigsten, charakterisiert durch eine Amplifikation des MDM2-Gens (12q13–15). Neuere Studien identifizierten jedoch einzigartige lipomatöse Tumoren, bezeichnet als „atypischer spindelzelliger lipomatöser Tumor“ (ASLT) und „atypischer pleomorpher lipomatöser Tumor“ (APLT), die aufgrund ihrer günstigeren Prognose von WDLPS abgegrenzt werden müssen. ASLT und APLT sind mit RB1-Gendeletionen assoziiert und teilen chromosomale Alterationen mit klassischem spindelzelligem Lipom (SCL) und pleomorphem Lipom. Die fünfte Auflage der WHO-Klassifikation der Tumoren des Weichgewebes und der Knochen formalisierte die Bezeichnungen ASLT und APLT. Diese Tumoren sind bei chinesischen Patienten selten, wobei in Asien bisher nur kleinere Fallserien dokumentiert wurden.
Neben RB1 umfasst die Sequenz-spezifische DNA-Sondierung der Region 13q14.1–14.2 auch Forkhead-Box-O1 (FOXO1). FOXO1, ein Tumorsuppressor, wird in der Diagnostik des alveolären Rhabdomyosarkoms eingesetzt. Frühere Studien zeigten, dass die Mehrheit der Mammatyp-Myofibroblastome (MTMF) monoallelische FOXO1-Deletionen aufweist. In dieser Studie wurde die Co-Hybridisierung von FOXO1 und RB1 zur Detektion von 13q14-Segmentdeletionen in ASLT/APLT mittels multiplex Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) angewandt. Es handelt sich um die bisher umfangreichste populationsbasierte Analyse von RB1 und FOXO1 bei ASLT/APLT in einer asiatischen Kohorte. Ausgewertet wurden 24 Fälle aus den Jahren 2009 bis 2019, identifiziert aus chirurgisch-pathologischen Archiven einer großen chinesischen Institution. Klinisch-pathologische, immunhistochemische und zytogenetische Merkmale sowie Follow-up-Daten wurden erhoben. Die Studie wurde von der Ethikkommission des West China Hospital (Nr. 2020-439) genehmigt; die Einholung einer informierten Zustimmung entfiel.
Die Tumoren wurden klassifiziert als ASLT (n = 21), APLT (n = 2) und atypisches MTMF (n = 1). Die klinisch-pathologischen Charakteristika der 24 Patienten sind in Zusatzmaterial Tabelle 1 detailliert. Das Verhältnis männlicher zu weiblicher Patienten betrug 18:6, das Alter lag zwischen 22 und 68 Jahren (Durchschnitt 47,7 Jahre; Median 48 Jahre). Die Tumoren trten vorwiegend bei älteren Männern auf (75,0 %). Sechzehn Fälle manifestierten sich subkutan (66,7 %) als langsam wachsende Raumforderungen, sechs Fälle in tiefen Weichgewebsschichten und zwei im oralen/maxillofazialen Bereich. Die Mehrheit der Tumoren (15/23; 65,2 %) war scharf begrenzt, mit einer Größe von 0,8 bis 18,0 cm im größten Durchmesser (Mittelwert 6,5 cm). Tiefengewebstumoren zeigten größere Dimensionen als oberflächliche Läsionen (9,9 vs. 5,7 cm). Hämorrhagien, Nekrosen oder Zystenbildungen fehlten. Für 21 Patienten (87,5 %) lagen Follow-up-Daten über einen Median von 20 Monaten (Spanne 8–64; Mittel 22,9 Monate) vor. Alle Patienten erhielten eine vollständige chirurgische Resektion; vier ergänzend Radiotherapie. Rezidive oder Metastasen traten nicht auf.
Die histopathologischen Merkmale sind in Zusatzmaterial Tabelle 2 zusammengefasst. Alle Fälle wurden durch zwei Referenzpathologen reevaluiert. Die Tumoren wiesen überwiegend scharfe Begrenzungen mit fibröser Kapsel auf, jedoch zeigten acht Fälle (34,8 %) infiltrierendes Wachstum. ASLT bestanden aus spindeligen Tumorzellen und Adipozyten variabler Größe (70,8 %), eingebettet in kollagenfasereiches bis myxoides Stroma. Der klassische ASLT-Subtyp dominierte (61,9 %), gefolgt von fettarmen/-freien Varianten (38,1 %). Ersterer zeigte hyperzelluläre Areale mit spindeligen Zellen, hyperchromatischen Kernen und storiformer Anordnung, analog zum „fibrosarkomähnlichen Lipom“. Ausgereifte Adipozyten sowie „florettenartige Multinukleation“ (vier Fälle) und univakuoläre Lipoblasten (41,7 %) wurden beobachtet. Mitosen waren selten (≤5/50 HPF). Der fettarme Subtyp präsentierte sich in myxoidem Stroma mit sternförmigen Zellen, verzweigten Gefäßen und Mastzellen. APLT wiesen pleomorphe Zellen mit multivakuolären Lipoblasten-ähnlicher Morphologie auf. Das atypische MTMF imponierte durch spindelzellige Areale mit pleomorphen, hyperchromatischen Kernen und eosinophilem Zytoplasma zwischen reifen Fettzellen.
Die immunhistochemischen Ergebnisse (Zusatzmaterial Tabelle 3) zeigten bei ASLT/APLT einen Verlust der Rb-Expression (21/21; 100 %) und Positivität für CD34 (83,3 %). Fokale Reaktivität für p16, MDM2 und CDK4 war unspezifisch. Desmin, SMA, p53, EMA, CD99 und Bcl-2 fielen negativ aus. Das atypische MTMF exprimierte Desmin, CD34 und Östrogenrezeptor, bei Negativität für Zytokeratin, MDM2 und CDK4.
In der multiplex FISH-Analyse (23 Fälle) wurden RB1-Deletionen in 100 % (21/21) und FOXO1-Deletionen in 90,5 % (19/21) nachgewiesen. Die Co-Hybridisierungsrate betrug 85,7 % (12/14). Signalvarianten umfassten 1F1O-, 1F2O- und 2F1O-Muster. Zwei Fälle (16 und 20) zeigten isolierte RB1-Deletionen, was auf eine höhere Prävalenz von RB1- gegenüber FOXO1-Deletionen hindeutet. Die Co-Hybridisierung erhöhte die Sensitivität der Deletionsdetektion und vermied Fehlinterpretationen durch Monosomie.
Diskussion Die parallele Deletion von RB1 und FOXO1 unterstützt die Hypothese, dass diese Gene molekulare Treiber in der Pathogenese von Tumoren mit atypischen 13q14-Defekten darstellen. Erstmals wurde der Co-Deletionsstatus bei APLT und MTMF zytogenetisch verifiziert, wobei sich klinisch-morphologische und immunhistochemische Überlappungen mit ASLT zeigten. Die RB1-Deletion dominiert gegenüber FOXO1, wie in Fällen 16 und 20 demonstriert. Morphologische Kriterien wie infiltrierendes Wachstum, variable Adipozyten, Lipoblasten und Kernatypien bleiben entscheidend für die Abgrenzung zu SCL. Der Ausschluss von WDLPS (MDM2-Amplifikation), pleomorphem Liposarkom und Low-grade-Fibromyxoidsarkom (FUS-Rearrangement) ist essenziell.
Trotz histologischer Atypien zeigte die Kohorte ein benignes biologisches Verhalten ohne Rezidive oder Metastasen. Die Bezeichnung „spindelzelliges Liposarkom“ erscheint daher irreführend. Langzeitfollow-up-Daten belegen die Effektivität der vollständigen Resektion; Rezidive korrelieren mit unvollständiger Entfernung.
Schlussfolgerung Diese Studie validiert die Co-Hybridisierung von RB1 und FOXO1 bei Tumoren mit 13q14-Deletionen und stellt die bisher größte ASLT/APLT-Serie in Asien dar. Die Kombination aus spindelzelliger/pleomorpher Morphologie, CD34-Expression, Rb-Verlust und FISH-Nachweis von RB1/FOXO1-Deletionen etabliert diagnostische Schlüsselmerkmale. ASLT/APLT und atypisches MTMF repräsentieren eigenständige Entitäten innerhalb des lipomatösen Tumorspektrums, abgegrenzt von ALT/WDLPS durch Fehlen der MDM2-Amplifikation. Weitere Studien zur langfristigen Prognose und molekularen Pathogenese sind erforderlich.