Auf dem Weg zur Auslöschung von Osteoarthritis in China: Forschungshighlights
Osteoarthritis (OA) wird heute nicht mehr nur als degenerative Erkrankung gewichttragender Gelenke angesehen, sondern als systemische Erkrankung, die alle Gelenke aufgrund von Alterung, Verletzungen, Entzündungen und Stoffwechselstörungen betrifft. Die Prävalenz von OA ist hoch: 9,6 % bei Männern und 18,0 % bei Frauen über 60 Jahre. Viele Mediziner halten OA für unheilbar und konzentrieren sich auf palliative Therapien, da wirksame krankheitsmodifizierende Osteoarthritis-Medikamente (DMOADs) fehlen. Jüngste Forschungsergebnisse aus China deuten jedoch darauf hin, dass eine präzise Behandlung von OA durch intensive Forschung und Arzneimittelentwicklung möglich sein könnte.
Aktueller Stand der OA-Forschung in China
In den letzten vier Jahren wurden 3009 OA-bezogene Publikationen aus China in PubMed gelistet, wodurch die Gesamtzahl bis Ende 2019 auf 5359 stieg – mehr als doppelt so viele wie Ende 2015 (2350). Die Studien behandeln Themen wie Alterungsmechanismen, Entzündungen, Katabolismus, Gelenkdegeneration, Zellüberleben oder -tod, synoviale Fibrose, Stammzellaktivität, Regeneration, Immunität sowie Risikofaktoren (Alter, Adipositas, metabolisches Syndrom, Ethnizität, Geschlecht, Verletzungen, Gelenkstress, Knochendeformitäten). Weitere Arbeiten befassen sich mit Epidemiologie, Sportmedizin, traditioneller chinesischer Medizin, Rehabilitation und Arzneimittelsicherheit.
Eine Präzisionsmedizin (PM)-Initiative in China untersucht Patientenkohorten, jedoch fehlen noch hochwertige Kohorten und Biobanken. Um dies zu adressieren, wird ein multiomischer Ansatz zur PM genutzt, um Kohorten mit früh- bis spätstadialer OA in Knie, Hüfte und Wirbelsäule aufzubauen. Eine neue Biobank sammelt Flüssigkeiten, Gewebe und kryokonservierte Zellen.
Fortschritte in der Erforschung endogener OA-Mechanismen
Bedeutende Erkenntnisse betreffen endogene OA-Mechanismen. Zahlreiche OA-Pathogenesegene und deren Inhibitoren wurden identifiziert, darunter Gene für proinflammatorische Faktoren wie TNF-α und IL-1 (Ziel von Dexamethason und Celecoxib), Alterungs- und Entwicklungsgene, Autophagie-regulierende Gene wie mTORC1 („Master-Regulator“ der Autophagie) sowie Matrix-Metalloproteinase, ADAMTS, Wachstumsfaktoren, Cathepsin-k, Wnt/β-Catenin-Signalweg, VEGF, IKK, NO und Gene der subchondralen Knochenentwicklung (Östrogenrezeptoren, COX-2). Dennoch mangelt es an effektiven DMOADs.
Vielversprechende therapeutische DMOADs
Vielversprechende DMOAD-Kandidaten werden untersucht. Wnt-Inhibitoren, die den kanonischen Wnt-Signalweg blockieren, zeigen Potenzial – darunter SM04690, ein Small-Molecule-Inhibitor bei moderater bis schwerer Knie-OA, der sicher ist und Gelenkschmerz sowie -funktion verbessert. Sprifermin, ein rekombinanter humaner Fibroblasten-Wachstumsfaktor 18, wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit intraartikulärer Applikation alle 6 bzw. 12 Monate bei schwerer Knie-OA getestet. Nach zwei Jahren zeigten sich keine Sicherheitsbedenken und eine verbesserte Knorpeldicke im femorotibialen Gelenk.
Plattformen für OA-Arzneimittelscreening
Die Translation vielversprechender Wirkstoffe scheitert oft an unzureichenden Krankheitsmodellen. Tiermodelle sind durch Finanzierung, Zeit, ethische Bedenken und mangelnde Übertragbarkeit limitiert. Eine „Cartilage-on-a-Chip“ (COAC)-Plattform ermöglicht Hochdurchsatz-Screening für OA. Dabei werden adulte humane Chondrozyten in einem synthetischen PEG-Hydrogel kultiviert, das OA-Merkmale durch mechanische Stimulation (ohne Zytokine) auf genetischer und zellulärer Ebene nachbildet. Anakinra, Rapamycin und Celecoxib wurden bereits an COAC getestet. Für ein Hochdurchsatz-Screening muss COAC komplexere Gewebe-Interfaces („Joint-on-a-Chip“) integrieren. Bioinformatikplattformen zur Identifizierung von Rheumamedikamenten und das Nanning National Engineering Center of Chinese Herbal Medicine Garden könnten auch für OA-Screening genutzt werden.
Aktuelle Forschungshighlights
Neben COAC wurden weitere Meilensteine erreicht: Die FDA erkannte OA als „serious disease“ an, da es die Mortalität bei Bewegungsunfähigkeit verdoppelt. Die Mechanismen-basierte Arzneimittelentwicklung erweitert sich von Autophagie-Forschung hin zu multiomischer PM, was neue OA-Klassifikationen und Leitlinien in China verspricht. Ein Projekt untersucht Rapamycin-Modifikationen zur Verlängerung der Chondrozytenüberlebensdauer. Für PM sind Deep Phenotyping, Next-Generation Sequencing (NGS) und Künstliche Intelligenz (KI) zur Vorhersage von Krankheitsmechanismen entscheidend. Einzelmolekül-Array-Technologien ermöglichen ultrasensitive Biomarker-Detektion, kombiniert mit Bildgebungs-Omics.
Nicht-chirurgisches OA-Management gewinnt an Bedeutung. Akupunktur und Tai Chi sind in den OARSI-Leitlinien zur Knie-OA-Therapie enthalten. Das dänische GLAD-Programm (zwei Schulungen, 12 neuromuskuläre Übungen) wurde in China eingeführt und reduziert Schmerzen sowie verbessert Lebensqualität.
Zukünftige Schwerpunkte
Um OA präzise zu behandeln, müssen folgende Themen adressiert werden: Alterung als Hauptrisikofaktor (verbunden mit Autophagie, oxidativem Stress, Vitamin-D-Rezeptoren), Verletzungsprävention, Adipositasreduktion und Mikrobiom-Veränderungen. Die OA-Degeneration beginnt ab 30–34 Jahren; Biomarker oder MRT können frühe Knochen- und Knorpelveränderungen ab 35–50 Jahren erfassen. Später folgen strukturelle Veränderungen im Röntgen (ab 61 Jahren) und Endstadien (71–78 Jahre) mit TKA/THA. Die Verzögerung des Alterungsprozesses durch mTOR- und Autophagie-Forschung ist ein Schlüsselziel. Eine Lücke bleibt das Verständnis des Knorpeldegenerationsbeginns: Könnte frühe Detektion den Prozess stoppen?
Herausforderungen in China
Die chinesische Regierung fördert OA-Forschung im Rahmen von „Healthy China 2030“. Letztes Jahr wurden Leitlinien für nationale Schwerpunktprogramme zu OA, Osteoporose und Frakturen verfasst. Für effektive translationale Forschung sind jedoch kulturelle Veränderungen nötig: stärkerer Fokus auf Innovation, Patentchutz, nationale/internationale Kollaborationen sowie Ausbildungsprogramme für translationale Forscher. Die Integration von Gesundheitswesen, Akademia und Industrie könnte die Translation beschleunigen. Shenzhen, als Pilotzone für Innovation, nutzt Stärken von Tencent und BGI-Shenzhen in Bioinformatik und KI, um bildgebungsbasierte PM für DMOAD-Studien voranzutreiben.
Fazit
Trotz großer Fortschritte sind weitere Anstrengungen erforderlich – insbesondere die Entwicklung von Hochdurchsatz-Screeningplattformen für DMOADs –, um das Ziel der OA-Präzisionsmedizin zu erreichen.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000000746