Aufkommende Zielstrukturen für die Immuntherapie beim Lungenkarzinom
Das Lungenkarzinom bleibt weltweit die häufigste Ursache krebsbedingter Mortalität, trotz Fortschritten in konventionellen Therapien wie Chirurgie, Chemotherapie, Radiotherapie und zielgerichteten Therapien. Die Immuntherapie, insbesondere Immune-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), hat durch die Nutzung des körpereigenen Immunsystems für langanhaltende Therapieansprechen eine Revolution in den Behandlungsansätzen ausgelöst. Während Inhibitoren gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) und die programmierten Tod-1(PD-1)/PD-Ligand-1(PD-L1)-Achse klinische Erfolge gezeigt haben, sprechen nur 15–25 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) auf diese Therapien an. Resistenzmechanismen und die immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) erfordern die Erforschung neuartiger immunologischer Checkpoints. Diese Übersichtsarbeit beleuchtet neue Zielstrukturen jenseits von PD-1/PD-L1 und CTLA-4 mit Fokus auf ko-inhibitorische und ko-stimulatorische Signalwege in T-Zellen, Makrophagen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen).
Ko-inhibitorische Checkpoints in T-Lymphozyten
Lymphozytenaktivierungsgen-3 (LAG-3)
LAG-3 (CD223), lokalisiert auf Chromosom 12, weist strukturelle Homologie zu CD4 auf und bindet mit hoher Affinität an den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse II. Es wird auf aktivierten NK-Zellen, T-Zellen, dendritischen Zellen (DCs) und regulatorischen T-Zellen (Tregs) exprimiert. LAG-3 unterdrückt den Metabolismus und die mitochondriale Biogenese von CD4+-T-Zellen, während Fibrinogen-ähnliches Protein 1 (FGL1), ein neuartiger LAG-3-Ligand, der von Tumorzellen sezerniert wird, unabhängig die T-Zell-Aktivierung hemmt.
Bei NSCLC korreliert die LAG-3-Expression mit PD-1/PD-L1-Spiegeln und schlechter Prognose, obwohl einige Studien LAG-3+-tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) mit verbessertem Überleben assoziieren. Präkinische Studien zeigen, dass Anti-LAG-3-Antikörper (z. B. LBL-007) mit PD-1-Inhibitoren synergistisch die Tumorkontrolle verbessern. Klinische Studien zur Kombination von LAG-3-targetierenden Substanzen (IMP321, LAG525) mit Anti-PD-1-Therapien (NCT03625323, NCT03365791) laufen derzeit für NSCLC und kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC).
T-Zell-Immunoglobulin und Mucin-Domänen-haltiges Molekül 3 (TIM-3)
TIM-3, exprimiert auf Th1-Zellen, zytotoxischen T-Zellen (CTLs), Tregs und NK-Zellen, interagiert mit Galectin-9 (Gal-9), um Th1-Zellapoptose zu induzieren und Treg-vermittelte Immunsuppression zu fördern. Bei NSCLC korreliert eine TIM-3-Überexpression auf CD4+-T-Zellen und NK-Zellen mit fortgeschrittenem Tumorstadium, Lymphknotenmetastasen und schlechter Prognose. Exosomale TIM-3- und Gal-9-Spiegel im Blut dienen als nicht-invasive Biomarker.
Die TIM-3-Blockade reversiert T-Zell-Erschöpfung und wirkt synergistisch mit PD-1-Inhibitoren. Phase-I-Studien mit TIM-3-Inhibitoren (TSR-022, RO7121661) in Kombination mit PD-1-Inhibitoren oder Chemotherapie sind im Gange (NCT03307785, NCT03708328).
B7-Homolog 3 (B7-H3)
B7-H3 (CD276) zeigt duale Rollen: Frühe Studien beschrieben eine T-Zell-Kostimulation, spätere Befunde hingegen eine Unterdrückung der IL-2- und IFN-γ-Produktion. Bei 70–80 % der NSCLC-Fälle überexprimiert, korreliert B7-H3 mit Raucherstatus, schlechter Prognose und PD-1-Inhibitor-Resistenz. Präkinisch verstärkt die duale Blockade von B7-H3 und PD-1 die CD8+-T-Zell-Infiltration und Cisplatin-Empfindlichkeit. Enoblituzumab (MGA271), ein B7-H3-Antikörper, wird in Kombination mit PD-1/CTLA-4-Inhibitoren getestet (NCT02381314, NCT02475213).
V-Domänen-Immunoglobulin-T-Zell-Aktivierungshemmer (VISTA)
VISTA, ein B7-Familienmitglied mit Homologie zu PD-L1, hemmt T-Zellen über PSGL-1-Bindung im sauren TME und stabilisiert Tregs. Bei NSCLC korreliert stromale VISTA-Expression mit CD8+-T-Zell-Infiltration und längeren Überlebenszeiten, während tumorzelluläres VISTA eine schlechte Prognose anzeigt. Die VISTA-Hochregulation nach Anti-PD-1-Therapie unterstreicht seine Rolle in der Resistenzentwicklung. Therapeutische Strategien gegen VISTA befinden sich im präklinischen Stadium.
T-Zell-Immunoglobulin und ITIM-Domäne (TIGIT)
TIGIT und CD96 konkurrieren mit CD226 um CD155-Bindung und supprimieren NK- und T-Zellfunktionen. Bei NSCLC wird TIGIT auf 58 % der CD8+-TILs exprimiert und induziert synergistisch mit PD-1 T-Zell-Erschöpfung. Anti-TIGIT-Antikörper (MTIG7192A, Tiragolumab) in Kombination mit PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab) werden in Phase-II/III-Studien evaluiert (NCT03563716, NCT04294810).
Ko-stimulatorische Checkpoints in T-Lymphozyten
Humanes endogenes Retrovirus-H-LTR-assoziiertes Protein 2 (HHLA2)
HHLA2, ein nur bei Primaten vorkommendes B7-Familienmitglied, bindet CD28H/TMIGD2, um T-Zellen zu kostimulieren oder bei TCR-Signalgebung zu inhibieren. Bei 65 % der NSCLC-Fälle überexprimiert, tritt HHLA2 häufig in PD-L1-negativen Tumoren auf und korreliert mit EGFR-Mutationen. Die prognostische Bedeutung bleibt unklar und erfordert weitere mechanistische Studien.
Glukokortikoid-induzierter TNFR-verwandter Rezeptor (GITR)
GITR-Aktivierung fördert Effektor-T-Zellfunktionen und reduziert Tregs. Bei SCLC induziert der GITR-Ligand (GITRL) Apoptose, während GITR-Agonisten in Kombination mit PD-1-Inhibitoren und Bestrahlung präklinisch das Überleben verbessern. Phase-I/II-Studien mit GITR-Antikörpern (BMS-986156) und PD-1/CTLA-4-Inhibitoren laufen (NCT04021043).
CD27
CD27-Agonisten (Varlilumab) aktivieren Effektor-T-Zellen und reduzieren Tregs, chronische Signalübertragung führt jedoch zur Erschöpfung. Hohe lösliche CD27-Spiegel sagen eine schlechte NSCLC-Prognose voraus. Studien zu CD27-Antikörpern in Kombination mit PD-L1-Inhibitoren und Radiotherapie sind im Gange (NCT04081688).
Ko-inhibitorische Makrophagen-Checkpoints
CD47/Signalregulatorprotein α (SIRPα)
Die CD47-SIRPα-Achse, ein „Don’t-eat-me“-Signal, hemmt die Makrophagen-Phagozytose. CD47 ist bei NSCLC und SCLC überexprimiert und korreliert mit Metastasierung und schlechter Prognose. CD47-Blockade (z. B. TTI-621, Magrolimab) verbessert die Makrophagen-vermittelte Tumorclearance und wirkt synergistisch mit Autophagie-Inhibition. Klinische Studien evaluieren CD47-targetierende Substanzen.
Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1)
IDO1 metabolisiert Tryptophan zu Kynurenin, unterdrückt T-Zellen und fördert Tregs. Bei NSCLC sagen IDO1/PD-L1-Koexpression und ein hohes Tryptophan/Kynurenin-Verhältnis Anti-PD-1-Resistenz voraus. IDO1-Inhibitoren (Epacadostat, Indoximod) in Kombination mit PD-1-Inhibitoren werden in Phase-II-Studien getestet (NCT03322540, NCT03322566).
Ko-inhibitorische NK-Zell-Checkpoints
Inhibitorische KIR-Rezeptoren (Killer-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren) und CD96 unterdrücken die NK-Zell-Zytotoxizität. Bei NSCLC korrelieren KIR2D- und KIR3DL1-Überexpression mit schlechtem Outcome. CD96-Blockade reduziert präklinisch Metastasen durch NK-Zellaktivierung. Klinische Studien zu NK-Checkpoints sind vielversprechend, aber noch in frühen Phasen.
Schlussfolgerungen
Die immunsuppressive TME beim Lungenkarzinom erfordert vielschichtige Immuntherapieansätze. Neue Zielstrukturen wie LAG-3, TIM-3, B7-H3, VISTA, TIGIT und CD47/SIRPα bieten Möglichkeiten zur Verbesserung der Effektor-T-Zellfunktion, Treg-Depletion und Aktivierung der angeborenen Immunität. Kombinationen mit PD-1/CTLA-4-Inhibitoren, Chemotherapie oder Bestrahlung könnten Resistenzen überwinden. Klinische Studien müssen biomarkerbasierte Stratifizierung und Therapiesequenzierung optimieren, um Behandlungsergebnisse zu verbessern.
doi: 10.1097/CM9.0000000000001082