Auswirkungen von Bisphenol A und Bisphenol-Analoga auf das Nervensystem
Bisphenol A (BPA) ist eine weit verbreitete Chemikalie in der Herstellung von Kunststoffen und Epoxidharzen, was sie im täglichen Leben allgegenwärtig macht. Es wurde in menschlichem Blut, Urin und Plazentagewebe in Konzentrationen von 0,5 bis 2 ng/mL nachgewiesen. Aufgrund seiner nachteiligen Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt hat die Verwendung von BPA-Substituten zugenommen. Bisphenol-Analoga wie Bisphenol S (BPS), Bisphenol F (BPF) und Bisphenol AF (BPAF) wurden ebenfalls im menschlichen Körper nachgewiesen. Diese Verbindungen können, ähnlich wie BPA, endokrine Funktionen stören, indem sie an Östrogenrezeptoren (ERα und ERβ), östrogenverwandte Rezeptoren (ERR) oder G-Protein-gekoppelte Östrogenrezeptoren binden. Diese endokrine Störung kann die Entwicklung und Reifung männlicher Keimzellen beeinträchtigen und das Risiko hormonabhängiger Krebsarten wie Brust- und Gebärmutterkrebs erhöhen. Über das Fortpflanzungssystem hinaus wirken sich Bisphenole auch auf andere Organe wie Leber, Lunge und Gehirn aus. BPA und BPF wurden im Gehirn nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden und die Entwicklung und Funktion des Nervensystems beeinflussen können, was möglicherweise das Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen erhöht.
Auswirkungen von BPA auf Lern- und Gedächtnisfähigkeit
Der Hippocampus und der präfrontale Kortex sind entscheidende Regionen für Lernen und Gedächtnis. Die normale Anzahl, Funktion und Struktur von Hippocampus-Neuronen sind für die Aufrechterhaltung dieser kognitiven Fähigkeiten unerlässlich. Dendritische Verzweigungen und dendritische Dornen sind entscheidend für die neuronale Konnektivität und Plastizität. Es wurde gezeigt, dass BPA Neuronen im Hippocampus und präfrontalen Kortex beeinträchtigt, was zu Lern- und räumlichen Gedächtnisstörungen führt. Studien an Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten haben gezeigt, dass eine mütterliche Exposition gegenüber BPA während der Embryonalentwicklung zu Lern- und räumlichen Gedächtnisstörungen führen kann. Diese Effekte sind mit Veränderungen in der Anzahl der Pyramidenzellen und der Komplexität der Dendriten in der CA1-Region des Hippocampus verbunden.
Bei nicht-menschlichen Primaten führt eine pränatale oder adulte Exposition gegenüber BPA zu einer Abnahme der asymmetrischen exzitatorischen Synapsen von Pyramidenzellen in der CA1-Region des Hippocampus. Synapsen im dorsolateralen präfrontalen Kortex, der mit dem Arbeitsgedächtnis in Verbindung steht, bleiben jedoch unverändert. Erwachsene männliche Vervet-Affen, die BPA ausgesetzt sind, zeigen eine signifikante Abnahme der Hippocampus-CA1-Synapsen und der Arbeitsgedächtnisgenauigkeit. Die Entfernung von BPA kann die Gedächtnisfunktion verbessern und die dendritische Dornendichte erhöhen. Im Gegensatz dazu führt eine jugendliche Exposition gegenüber BPA über 30 Tage nicht zu signifikanten Veränderungen der Hippocampus-CA1- oder präfrontalen Kortex-Synapsen, selbst bei Serumkonzentrationen von 10 ng/mL.
Bei Nagetieren führt eine pränatale oder perinatale Exposition gegenüber BPA zu Lern- und Gedächtnisstörungen, die bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben. Mäuse, die 10 Tage lang 400 mg/kg/Tag oder 40 mg/kg/Tag BPA ausgesetzt sind, zeigen eine verringerte dendritische Komplexität in der Hippocampus-CA1-Region und eine verringerte dendritische Dornendichte im Alter von 14 Monaten. Ratten, die von Tag 6 der Schwangerschaft bis zum postnatalen Tag 21 BPA ausgesetzt sind, weisen eine beeinträchtigte räumliche Gedächtnisleistung und eine verringerte Anzahl von Pyramidenzellen in der Hippocampus-CA1-Region auf, zusammen mit abnormalen morphologischen Veränderungen. Diese Effekte sind mit einer verringerten Expression von synaptischen Plastizitätsproteinen wie der NMDA-Rezeptor-Untereinheit 2B (NR2B), dem AMPA-Rezeptor 1 (GluA1) und dem postsynaptischen Dichte-Protein 95 (PSD-95) verbunden.
Eine postnatale Exposition gegenüber BPA beeinflusst ebenfalls das Lernen und Gedächtnis. Nagetiere, die von postnatalem Tag 7 bis 21 BPA ausgesetzt sind, zeigen eine verringerte dendritische Dornendichte im Hippocampus-CA1 und im Gyrus dentatus, zusammen mit Ungleichgewichten bei Neurotransmittern wie Glutamat (Glu) und Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Eine Exposition gegenüber BPA ab postnatalem Tag 21 über 8 Wochen führt zu einer verringerten dendritischen Komplexität und Dornendichte im Hippocampus-CA1 und im Gyrus dentatus, zusammen mit Veränderungen in der Expression des aktivitätsregulierten Zytoskelett-assoziierten Proteins (Arc) und des GABA-Typ-A-Rezeptors (GABAAR).
Mögliche Auswirkungen von BPA auf neurodegenerative Erkrankungen
BPA-Exposition wurde mit der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson-Krankheit (PD) in Verbindung gebracht. AD ist durch die Ablagerung von Beta-Amyloid-Plaques und neurofibrillären Tangles aus phosphoryliertem Tau-Protein gekennzeichnet. Eine pränatale Exposition gegenüber BPA bei Ratten führt zu einer erhöhten Expression der Beta-Site-Amyloid-Precursor-Protein-spaltenden Enzyms 1 (BACE1), des nuklearen Faktors kappa B (NF-κB) und des Tumornekrosefaktors-alpha (TNF-α), die mit der AD-Pathologie in Verbindung stehen. Bei männlichen Mäusen erhöht eine subkutane Injektion von BPA die Amyloid-Precursor-Protein (APP)- und phosphorylierten Tau-Spiegel im Hippocampus und Frontallappen, möglicherweise durch abnormale Insulinrezeptor-Signalwege.
PD ist durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet, was zu einer verringerten Dopaminsekretion führt. Es wurde gezeigt, dass BPA-Exposition dopaminerge Neuronen bei nicht-menschlichen Primaten beeinflusst. Eine pränatale Exposition gegenüber BPA bei Rhesusaffen führt zu einer Abnahme dopaminerger Neuronen im ventralen Mittelhirn. Bei Drosophila melanogaster führt BPA-Exposition zu PD-ähnlicher Hypokinese und verringerter Dopaminsekretion. Eine jugendliche Exposition gegenüber BPA bei Vervet-Affen beeinflusst jedoch die dopaminergen Neuronen im Striatum nicht signifikant.
Mechanismen im Zusammenhang mit BPA-induzierten Nervensystemanomalien
BPA kann die neuronale Entwicklung stören, indem es an Östrogenrezeptoren bindet und nachgeschaltete Signalwege unterbricht. Eine pränatale Exposition gegenüber BPA bei Ratten führt zu verringerten Schilddrüsenhormonspiegeln im Gehirn, was die neuronale Entwicklung beeinträchtigen kann. BPA-Exposition führt auch zu einer Herunterregulierung des brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und der mRNA des Cytochrom-P450-Familie-19-Unterfamilie-A-Mitglieds 1 (CYP19A1) bei männlichen Nachkommen, was darauf hindeutet, dass epigenetische Mechanismen beteiligt sein könnten.
BPA kann oxidativen Stress und Entzündungen im Gehirn induzieren. Bei männlichen Mäusen erhöht BPA-Exposition reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, Interleukin-1β (IL-1β) und IL-6, während das antiinflammatorische Zytokin IL-10 verringert wird. Diese Effekte sind mit einer Degeneration von Oligodendrozyten und erhöhter Lipidperoxidation in der Großhirnrinde verbunden.
BPA kann auch eine Kalziumüberladung in neuronalen Zellen verursachen, was zu Apoptose führt. In menschlichen embryonalen Stammzell-abgeleiteten kortikalen Neuronen erhöht BPA-Exposition intrazelluläre ROS und Kalziumeinstrom, was zu neuronaler Apoptose führt. Bei Ratten-Hippocampus-Neuronen erhöht BPA die Kalziumkonzentration durch NMDA-Rezeptoren, vermittelt durch östrogenverwandte Rezeptor-Gamma (ERRγ)-abhängige Signalwege.
Geschlechtsspezifische Auswirkungen von BPA auf das Nervensystem
Die Auswirkungen von BPA auf das Nervensystem zeigen geschlechtsspezifische Unterschiede. Männliche Nagetiere sind im Allgemeinen empfindlicher gegenüber BPA als weibliche. Eine pränatale Exposition gegenüber BPA bei Ratten führt bei beiden Geschlechtern zu kognitiven und räumlichen Gedächtnisstörungen, jedoch nur bei männlichen Tieren zu passiven Vermeidungsgedächtnisstörungen. Bei Mäusen führt eine pränatale Exposition gegenüber BPA nur bei männlichen Nachkommen zu Lern- und Gedächtnisstörungen. Männliche Ratten, die BPA ausgesetzt sind, zeigen eine verringerte dendritische Dornendichte im Hippocampus-CA1 und im medialen präfrontalen Kortex, während weibliche Tiere weniger betroffen sind. Ovarektomierte weibliche Ratten, die BPA ausgesetzt sind, zeigen jedoch eine beeinträchtigte räumliche Gedächtnisleistung und eine verringerte dendritische Dornendichte, was darauf hindeutet, dass endogenes Östrogen vor BPA-induzierter Neurotoxizität schützen kann.
Auswirkungen von BPA-Analoga auf das Nervensystem
BPA-Analoga wie BPAF, BPS und BPB haben ebenfalls Auswirkungen auf das Nervensystem. Diese Verbindungen können Apoptose in Hippocampus-Neuronen induzieren, indem sie Kalziumüberladung verursachen und die ROS-Produktion erhöhen. Eine pränatale oder früh postnatale Exposition gegenüber BPF und BPS beeinflusst das Dopamin- und Serotoninsystem im präfrontalen Kortex von juvenilen Ratten. Bei Zebrafischen führt BPF-Exposition zu oxidativem Stress, Apoptose im Gehirn und Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten. Eine chronische Exposition gegenüber BPS bei adulten Zebrafischen führt zu abnormaler Erkennungsgedächtnisleistung und verringerter Expression von Glutamatrezeptor, ERK1/2 und CREB-Proteinen.
Fazit
BPA und seine Analoga haben signifikante Auswirkungen auf das Nervensystem. Eine pränatale Exposition gegenüber BPA kann die neuronale Entwicklung stören, während eine postnatale Exposition neuronale Zellen und Gewebe schädigen kann. Der Hippocampus, der Gyrus dentatus und der präfrontale Kortex sind besonders anfällig für BPA, und eine Exposition gegenüber BPA wurde mit neurodegenerativen Erkrankungen wie AD und PD in Verbindung gebracht. Geschlechtsspezifische Unterschiede in den Auswirkungen von BPA auf das Nervensystem wurden beobachtet, wobei Männer im Allgemeinen empfindlicher sind als Frauen. BPA-Analoga, obwohl weniger untersucht, zeigen ebenfalls neurotoxische Effekte. Weitere Forschung ist erforderlich, um die langfristigen Auswirkungen von Bisphenol-Exposition auf das Nervensystem vollständig zu verstehen, insbesondere im Kontext von Alterung und chronischer Exposition.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002170