Behandlungen für resektables Ösophaguskarzinom: Von traditioneller systemischer Therapie zur Immuntherapie
Das Ösophaguskarzinom (ÖK) ist ein hochmaligner Tumor des Verdauungssystems mit schlechter Prognose. Es steht weltweit an siebter Stelle der Inzidenz und sechster Stelle der krebsbedingten Todesfälle. Im Jahr 2020 gab es etwa 604.000 Neuerkrankungen und 544.000 Todesfälle. Ostasien, insbesondere China, weist die höchsten Inzidenzraten auf, mit altersstandardisierten Inzidenzen von 18,2 bzw. 6,8 pro 100.000 bei Männern und Frauen. Die beiden Hauptsubtypen – Plattenepithelkarzinom (ESCC) und Adenokarzinom (EAC) – unterscheiden sich epidemiologisch und therapeutisch. Bei lokal fortgeschrittenem ÖK haben multimodale Therapiekonzepte, einschließlich neoadjuvanter Chemotherapie (NCT), neoadjuvanter Radiochemotherapie (NCRT) und perioperativer Chemotherapie (PCT), an Bedeutung gewonnen. In jüngster Zeit hat die Immuntherapie, insbesondere mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
Traditionelle systemische Therapieoptionen für resektables ÖK
Die Behandlung resektabler ÖK hängt von Histologie, Tumorlokalisation und Ausdehnung ab. Bei lokal begrenzten Tumoren stehen endoskopische und chirurgische Resektionen im Vordergrund. Aufgrund der frühen lymphatischen Metastasierung sind systemische Therapien jedoch entscheidend.
Systemische Therapie bei resektablem ESCC
ESCC ist der häufigste Subtyp weltweit, mit 80% der Fälle in Asien. Die CROSS-Studie etablierte NCRT als First-Line-Therapie für lokal fortgeschrittenes ESCC. Sie zeigte eine höhere R0-Resektionsrate (92% vs. 69%), ein verbessertes medianes Gesamtüberleben (OS) (49,9 vs. 24,0 Monate) und eine pathologische Komplettremission (PCR) bei 49% der Patienten. Die NEOCRTEC 5010-Studie bestätigte diese Vorteile mit einem medianen OS von 100,1 Monaten unter NCRT. Für Hochrisikopatienten wird adjuvantes Nivolumab (CheckMate-557-Studie) empfohlen, das das krankheitsfreie Überleben (DFS) von 11,0 auf 22,4 Monate verlängerte.
Systemische Therapie bei resektablem EAC
EAC tritt typischerweise im unteren Ösophagusdrittel auf und ist mit Reflux und Adipositas assoziiert. Die CROSS-Studie zeigt zwar bessere Wirksamkeit bei ESCC, aber NCRT bleibt auch für EAC relevant. Die MAGIC- und FLOT4-Studien demonstrierten die Überlegenheit von PCT mit Epirubicin/Cisplatin/Fluorouracil (FU) bzw. Docetaxel-basierten Regimen. Triplet-Chemotherapien zeigten in der OEO5-Studie jedoch keinen OS-Vorteil.
Aktuelle Fortschritte in der neoadjuvanten Therapie
Die NExT-Studie vergleicht DCF plus Radiotherapie mit FC bei ESCC, während die Neo-AEGIS-Studie MAGIC- und CROSS-Regime für EAC untersucht. Beide zielen auf verbesserte Überlebensraten ab.
Mechanismen der ICIs bei ÖK
Effektor-T-Zellen spielen eine zentrale Rolle in der antitumoralen Immunantwort. Checkpoints wie PD-1, CTLA-4 und LAG-3 regulieren die T-Zell-Aktivierung. ÖK weist häufig Tregs und erschöpfte CD8+ T-Zellen auf. Hemmer dieser Checkpoints restaurieren die Immunantwort:
- PD-1/PD-L1: Hohe PD-L1-Expression korreliert mit besserem Ansprechen auf ICIs.
- CTLA-4: Hemmung verstärkt die T-Zell-Aktivierung, wirkt jedoch immunosuppressiv über Tregs.
- LAG-3: Assoziiert mit schlechterem rezidivfreiem Überleben (RFS) bei ESCC.
Immuntherapie bei resektablem ÖK
Neoadjuvante Immuntherapie
Kombinationen von ICIs mit NCRT oder NCT zeigen vielversprechende PCR-Raten:
- Camrelizumab (NICE-Studie): 42,5% PCR, 100% R0-Resektion.
- Pembrolizumab (PALACE I): 56% PCR, 89% major pathologische Response (MPR).
- Atezolizumab (PERFECT-Studie): 30% PCR bei EAC.
Adjuvante Immuntherapie
Nivolumab (CheckMate-557) verlängert DFS bei residueller Erkrankung post-NCRT und ist in den NCCN-Leitlinien verankert.
Perioperative Immuntherapie
Studien wie PROCEED untersuchen Pembrolizumab plus NCRT für EAC, während Toripalimab und Avelumab in Phase-I/II-Studien Sicherheit und Wirksamkeit belegen.
Zusammenfassung und Ausblick
ICIs haben die Behandlung resektabler ÖK revolutioniert, mit verbesserten Resektionsraten und Überlebensdaten. Herausforderungen bleiben die Optimierung von Therapieschemata, Identifikation prädiktiver Biomarker und die Reduktion unerwünschter Wirkungen. Künftige Studien sollten Langzeitergebnisse und Kombinationstherapien evaluieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002371