Berberin hemmt die kolorektale Karzinogenese durch Unterdrückung der durch Veillonella parvula vermittelten B-Zell-Funktionsregulation
Kolorektalkarzinom (CRC) zählt weltweit zu den häufigsten Malignomen und ist für bis zu 10 % aller Krebsfälle verantwortlich. Es rangiert unter den fünf häufigsten neu diagnostizierten Tumorerkrankungen und krebsbedingten Todesfällen. CRC ist eine multifaktorielle und mehrstufige Erkrankung, deren Ätiologie noch nicht vollständig geklärt ist. Etwa 95 % der CRC-Fälle entwickeln sich aus kolorektalen Adenomen (CRA), weshalb die Erforschung der Pathogenese für die menschliche Gesundheit von entscheidender Bedeutung ist. Das Darmmikrobiom, das mit den mukosalen Epithel- und Immunzellen des Wirts ein komplexes System bildet, spielt eine zentrale Rolle im menschlichen Immunsystem und steht im Zusammenhang mit der Entstehung von CRC. Dysbiosen der Darmflora korrelieren eng mit der Progression kolorektaler Tumoren, unabhängig davon, ob es sich um Adenome oder Adenokarzinome handelt.
Berberin (BBR), ein Isochinolinalkaloid aus Coptidis Rhizoma, wird seit über 3000 Jahren in der traditionellen chinesischen Medizin eingesetzt. Eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte placebokontrollierte Studie zeigte, dass die orale Gabe von BBR das Rezidivrisiko von CRA nach endoskopischer Therapie signifikant reduziert, was direkte Hinweise auf sein präventives Potenzial im CRA–CRC-Kontinuum liefert. Der genaue Wirkmechanismus von BBR bleibt jedoch unklar. Klinische Studien deuten darauf hin, dass BBR den Stoffwechsel durch Modulation des Darmmikrobioms beeinflusst, und tierexperimentelle Daten belegen, dass BBR die kolorektale Tumorgenese über eine Veränderung der mikroökologischen Darmstruktur hemmt. Dennoch sind die spezifischen bakteriellen Effektorarten und Mechanismen, über die BBR die CRC-Entstehung verhindert, unbekannt.
Diese Studie zielte darauf ab, den Mechanismus von BBR bei der CRC-Prävention unter besonderer Berücksichtigung des Darmmikrobioms und des tumorimmunologischen Mikromilieus zu untersuchen. Hierfür kamen Metagenomsequenzierung von Stuhlproben aus einer BBR-Interventionsstudie, qPCR-Validierung differenzieller Bakterien, ApcMin/+-Tierinterventionstests, RNA-Sequenzierung, Durchflusszytometrie, Immunhistochemie und ELISA zum Einsatz.
Die Ergebnisse zeigten, dass die abundanz von Veillonella parvula (V. parvula) im Stuhl nach BBR-Gabe signifikant abnahm und im Verlauf der CRA-zu-CRC-Entwicklung anstieg. CRC-Patienten mit hoher V. parvula-Abundanz wiesen fortgeschrittenere Tumorstadien, erhöhte Lymphknotenmetastasierungsraten und eine schlechtere Prognose auf. Der intestinale Immunweg der Immunglobulin A (IgA)-Produktion war aktiviert, und das für diesen Weg repräsentative Gen TNFSF13B (kodiert den B-Zell-Stimulator BLyS) sowie Gene seiner Rezeptoren (Interleukin-10 und TGF-β) waren hochreguliert. Tierexperimentell förderte V. parvula die kolorektale Karzinogenese und erhöhte BLyS-Spiegel, während BBR diesen Effekt umkehrte.
Darmmikrobiom und kolorektales Karzinom
Das Darmmikrobiom unterhält eine symbiotische Beziehung zum Wirt und ist entscheidend an Immunprozessen und der Pathogenese von CRC beteiligt. Studien zeigen, dass sich die Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms bei CRC-Patienten signifikant von der gesunder Personen unterscheidet. Bakterien wie Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis und Streptococcus gallolyticus sind in CRC-Geweben vermehrt nachweisbar. Mikrobielle Dysbiosen treten nicht nur nach Tumorentstehung, sondern bereits prämalign auf, was auf einen direkten Beitrag zur Karzinogenese hindeutet.
Berberin in der CRC-Prävention
BBR weist protektive Effekte gegen kolorektale Tumoren auf, sein Wirkmechanismus ist jedoch unvollständig verstanden. Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass BBR erst durch bakteriell vermittelte Modifikationen aktiviert wird, was auf eine mikrobiota-abhängige Wirkung hindeutet. In dieser Studie führte die metagenomische Analyse von Stuhlproben nach einjähriger BBR-Gabe zu einer reduzierten V. parvula-Abundanz. In vitro und in vivo hemmte BBR das Wachstum von V. parvula dosisabhängig, was seine Rolle in der CRC-Prävention unterstreicht.
Veillonella parvula und CRC
V. parvula, ein gramnegativer, anaerober Mikrokokkus, ist Teil der normalen Flora in Mund, Darm und Atemwegen. Es wurde mit schlechten Prognosen bei Infektionen und Entzündungen assoziiert. In dieser Studie korrelierte seine Abundanz mit der CRA-zu-CRC-Progression. Hohe V. parvula-Spiegel bei CRC-Patienten gingen mit fortgeschritteneren Tumorstadien und Metastasen einher, was auf seine Rolle als „Driver“-Bakterium hinweist.
Mechanismus von V. parvula in der CRC-Progression
RNA-Sequenzierungen von CRC-Geweben offenbarten, dass V. parvula über den IgA-Produktionsweg tumorfördernd wirkt. TNFSF13B und Rezeptorgene waren in Geweben mit hoher V. parvula-Abundanz hochreguliert. Immunhistochemisch zeigten sich vermehrt B-Zellen in CRC-Geweben von Patienten mit hoher V. parvula-Abundanz. In ApcMin/+-Mäusen induzierte V. parvula eine Infiltration intestinaler B-Zellen und erhöhte Serum-BLyS-Spiegel.
B-Zellen und CRC
B-Lymphozyten sind zentral an der Immunantwort beteiligt und spielen eine Rolle in der CRC-Entwicklung. Die Gabe eines Anti-BLyS-Antikörpers in Mäusen reduzierte Serum-BLyS, CD19+-B-Zellen in Milz und Kolon sowie die Anzahl und Größe V. parvula-induzierter Tumoren. Dies deutet darauf hin, dass V. parvula über B-Zell-Aktivierung karzinogen wirkt.
BBR hemmt V. parvula und CRC
In vitro hemmte BBR das Wachstum von V. parvula dosisabhängig. In ApcMin/+-Mäusen reduzierte BBR die Tumorzahl und -größe, senkte die V. parvula-Abundanz im Stuhl und unterdrückte die BLyS-Expression sowie B-Zell-Infiltration. Klinisch sank die Serum-BLyS-Konzentration bei Patienten nach BBR-Einnahme signifikant.
Zusammenfassung
Diese Studie identifiziert V. parvula als treibenden Faktor der CRC-Entstehung, der über Aktivierung des IgA-Wegs und B-Zell-Infiltration die Adenom-Karzinom-Sequenz vorantreibt. BBR hemmt direkt V. parvula und dessen protumorogene Effekte, was sein Potenzial als CRC-präventives Agens unterstreicht. Weitere mechanistische Studien sind erforderlich, um die Rolle von BBR und V. parvula vollständig zu entschlüsseln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002752