Beteiligung langer nicht-kodierender RNAs an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch progressive Gelenkdestruktion, systemische Komplikationen und eine reduzierte Lebenserwartung gekennzeichnet ist. Trotz erheblicher Fortschritte im Verständnis ihrer Pathogenese und Behandlung sind die zugrundeliegenden Mechanismen der RA noch nicht vollständig aufgeklärt. Aktuelle Therapien, einschließlich konventioneller und biologischer Behandlungen, weisen Limitationen auf, da bei einigen Patienten auch nach aggressiver Behandlung weiterhin Gelenkdestruktionen auftreten. Zudem trägt die Toxizität immunsuppressiver Wirkstoffe zur hohen Mortalitätsrate bei RA-Patienten bei. Daher ist die Erforschung der molekularen Mechanismen, die die RA initiieren und aufrechterhalten, entscheidend für die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele.
Aktuelle Studien haben die regulatorischen Rollen nicht-kodierender RNAs (ncRNAs) in verschiedenen biologischen Prozessen, einschließlich der RA-Pathogenese, hervorgehoben. Unter den ncRNAs haben sich lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs), Transkripte mit einer Länge von mehr als 200 Nukleotiden, als Schlüsselregulatoren der Genexpression und zellulärer Funktionen erwiesen. Diese Übersichtsarbeit fasst die aktuellen Erkenntnisse zur Beteiligung von lncRNAs an der RA zusammen, wobei der Fokus auf ihren Rollen in zellulären Funktionen, Signalwegen sowie ihrem Potenzial als Biomarker und therapeutische Ziele liegt.
Klassifizierung und Funktionen von lncRNAs
LncRNAs werden basierend auf ihrer genomischen Lage relativ zu protein-kodierenden Genen in fünf Kategorien eingeteilt: lange intergene ncRNAs (lincRNAs), intronische lncRNAs, bidirektionale lncRNAs, sense-overlappende lncRNAs und natürliche antisense lncRNAs. Diese lncRNAs sind an einer Vielzahl biologischer Aktivitäten beteiligt, darunter epigenetische Regulation, Chromatin-Remodellierung sowie transkriptionelle und posttranskriptionelle Modifikationen. Die GENCODE-Datenbank (Version 31) identifiziert 17.904 lncRNA-Gene beim Menschen, was ihre regulatorische Bedeutung unterstreicht.
lncRNAs in Fibroblasten-ähnlichen Synovialzellen (FLS) bei RA
Fibroblasten-ähnliche Synovialzellen (FLS) sind Hauptkomponenten des Synovialgewebes bei RA. Im Gegensatz zu normalen FLS weisen RA-FLS aggressive Phänotypen auf, darunter erhöhte Proliferation, Migration, Invasion und verminderte Apoptose. Diese Zellen produzieren zudem Zytokine und proteolytische Enzyme, die lokale Entzündungen und den Abbau der extrazellulären Matrix fördern. Mehrere lncRNAs regulieren die biologischen Funktionen von RA-FLS.
LncRNA LERFS
LERFS, eine neu identifizierte lncRNA, ist in RA-FLS herunterreguliert. Sie hemmt die Proliferation, Migration und Invasion von RA-FLS durch Interaktion mit hnRNP Q, einem RNA-bindenden Protein. Diese Interaktion reduziert die Stabilität oder Translation von mRNAs, die für RhoA, Rac1 und Cdc42 kodieren – Proteine, die an der Zellmotilität beteiligt sind. Die Herunterregulierung von LERFS trägt zur synovialen Aggressivität und Hyperplasie bei RA bei.
LncRNA C5T1lncRNA
C5T1lncRNA, lokalisiert innerhalb der TRAF1-C5-Region, unterdrückt die mRNA von C5, einem Protein, das in entzündeten Gelenken von RA-Patienten nachgewiesen wird. C5-defiziente Mäuse sind resistent gegen kollageninduzierte Arthritis (CIA). Die vergleichbare Expression von C5T1lncRNA und C5 in FLS von RA- und Osteoarthritis (OA)-Patienten deutet jedoch auf weiteren Forschungsbedarf hin.
LncRNA GAPLINC
GAPLINC ist in RA-FLS hochreguliert und fördert deren Proliferation, Migration und Invasion. Es fungiert als molekularer Schwamm für miR-382-5p und miR-575, deren Expression negativ mit GAPLINC korreliert. Bioinformatische Analysen legen nahe, dass GAPLINC Signalwege wie MAPK, Ras und PI3K-Akt reguliert, die an Zellproliferation und -motilität beteiligt sind.
LncRNA MALAT1
MALAT1 ist in RA-FLS herunterreguliert und unterdrückt Entzündung und Proliferation. Es hemmt die Transkription von CTNNB1 durch Rekrutierung von Methyltransferasen an dessen Promotorregion, wodurch der Wnt-Signalweg gehemmt wird. MALAT1 fördert zudem die Apoptose in RA-FLS durch Suppression von Caspase-3, Caspase-9, Bax und Bcl-2.
LncRNA-IL7R
LncRNA-IL7R ist in RA-FLS hochreguliert und fördert deren Proliferation bei gleichzeitiger Hemmung der Apoptose. Es verstärkt die Bindung von EZH2 und H3K27me3 an die Promotoren von p16 und p21, was deren Transkription hemmt. Dieser Mechanismus trägt zum aggressiven Phänotyp von RA-FLS bei.
LncRNA ITSN1-2
ITSN1-2 ist im Synovialgewebe und in FLS von RA-Patienten hochreguliert. Sein Knockdown hemmt die Proliferation und fördert die Apoptose in RA-FLS. ITSN1-2 korreliert positiv mit proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IL-17 sowie negativ mit IL-10. Es reguliert Signalwege wie den NOD2-Signalweg.
LncRNA ZFAS1
ZFAS1 verstärkt den invasiven Phänotyp von RA-FLS durch Erhöhung der Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) MMP-2 und MMP-9. Es unterdrückt miR-27a, das in RA-Synovialgewebe und FLS herunterreguliert ist, und fördert so Migration und Invasion.
LncRNA UCA1
UCA1 ist in RA-FLS herunterreguliert und fördert die Apoptose durch Erhöhung der Caspase-3-Aktivität. Es reguliert die Apoptose über den Wnt6-Signalweg.
LncRNA HOTAIR
Die Expression von HOTAIR ist kontextabhängig bei RA. Es ist in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und Blut-Exosomen hochreguliert, jedoch in FLS und Osteoklasten herunterreguliert. HOTAIR hemmt die Aktivierung von MMP-2 und MMP-13 in FLS und Osteoklasten sowie Entzündungen in LPS-induzierten Chondrozyten durch Suppression des NF-κB-Signalwegs via miR-138.
LncRNA GAS5
GAS5 ist in RA-FLS herunterreguliert und fördert die Apoptose durch Aktivierung von Caspase-3 und Caspase-9 sowie Hemmung des PI3K/Akt-Signalwegs. Seine inkonsistente Expression in T-Zellen und Serum von RA-Patienten unterstreicht weiteren Forschungsbedarf.
LncRNA DILC
DILC korreliert negativ mit Serum-IL-6 und induziert Apoptose in RA-FLS.
LncRNA PVT1
PVT1 ist im Synovialgewebe von CIA-Ratten hochreguliert und fördert die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-1β in RA-FLS. Es hemmt zudem die Apoptose und fördert die Proliferation durch Regulation der Methylierung von Sirt6, einem Gen, das an Entzündung und Knochenabbau beteiligt ist.
lncRNAs in Lymphozyten bei RA
T-Lymphozyten, insbesondere Th1- und Th17-Zellen, spielen eine zentrale Rolle bei der Initiierung der RA durch die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine. Mehrere lncRNAs regulieren T-Lymphozyten bei RA.
LncRNA NEAT1
NEAT1 ist bei RA hochreguliert und induziert die Differenzierung von Th17-Zellen. Es stabilisiert den STAT3-Proteinspiegel, der das Immunrepertoire in Richtung Th17-Zellen verschiebt. NEAT1-Knockdown schützt vor Arthritis-Entwicklung in CIA-Mäusen.
LncRNA-p21
LncRNA-p21 ist bei RA herunterreguliert und unterdrückt Entzündungen durch Sequestrierung von NF-κB. Methotrexat (MTX) stellt die lncRNA-p21-Expression wieder her, hemmt die NF-κB-Aktivierung und reduziert Entzündungen.
LncRNA LOC100506036
LOC100506036 ist in peripheren T-Zellen von RA-Patienten hochreguliert und fördert die IFN-γ-Produktion durch Suppression des SMPD1-Proteins.
LncRNA THRIL und RMRP
THRIL und RMRP sind in T-Zellen von RA-Patienten hochreguliert und werden als Biomarker für RA vorgeschlagen. RMRP korreliert zudem mit der Krankheitsdauer.
lncRNAs in monozyten-abstammenden Makrophagen bei RA
Makrophagen im RA-Synovialgewebe tragen zur Zytokinproduktion und Knorpelzerstörung bei. LncRNA NTT ist in PBMCs von unbehandelten frühen RA-Patienten hochreguliert und fördert die Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen durch Erhöhung der PBOV1-Expression. Die C/EBPβ/NTT/PBOV1-Achse korreliert mit hoher Krankheitsaktivität bei RA.
lncRNAs in Chondrozyten bei RA
Chondrozyten regulieren den Knorpelmatrixumsatz bei RA. LncRNA MEG3 ist in LPS-induzierten Chondrozyten herunterreguliert und hemmt die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-17 und IL-23. Es unterdrückt zudem den AKT-mTOR-Signalweg, fördert die Chondrozytenproliferation und hemmt Entzündungen.
lncRNAs in Signalwegen der RA
NF-κB-Signalweg
NF-κB ist ein Hauptregulator der Entzündung bei RA. LncRNA-p21 und lncRNA-COX2 regulieren den NF-κB-Signalweg. LncRNA-p21 hemmt die NF-κB-Aktivierung durch Bindung an RelA-mRNA, während lncRNA-COX2 späte primäre Antwortgene nach NF-κB-Aktivierung transaktiviert.
RhoGTPasen-Signalweg
RhoGTPasen regulieren die Zellmotilität bei RA. LncRNA LERFS interferiert mit der Expression von RhoA, Rac1 und Cdc42 über hnRNP Q und reguliert so Migration und Invasion. LncRNA MEG3 und MALAT1 regulieren RhoGTPasen auch in Tumorzellen, was auf ihre potenzielle Rolle in RA-FLS hindeutet.
Fazit
Neue Erkenntnisse unterstreichen die bedeutende Rolle von lncRNAs in der RA-Pathogenese. Diese lncRNAs regulieren zelluläre Funktionen wie Proliferation, Migration, Invasion, Apoptose und Entzündung in RA-FLS, Lymphozyten, Makrophagen und Chondrozyten. Sie sind zudem in Schlüsselsignalwegen wie NF-κB und RhoGTPasen involviert. Darüber hinaus zeigen lncRNAs Potenzial als Biomarker zur Überwachung der Krankheitsaktivität und als therapeutische Ziele bei RA. Die weitere Erforschung von lncRNAs wird voraussichtlich neue Einblicke in die RA-Pathogenese liefern und die Entwicklung innovativer Therapiestrategien ermöglichen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000755