Biomarker bei Aortendissektion: Diagnostischer und prognostischer Wert aus der klinischen Forschung

Die Aortendissektion (AD) ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der durch einen Einriss der Intimaschicht der Aorta oder eine Blutung innerhalb der Aortenwand gekennzeichnet ist, was zur Trennung der Aortenwandschichten führt. Diese Erkrankung kann schwerwiegende Komplikationen wie Organmalperfusion, Aortenklappeninsuffizienz, Herzversagen und Tod verursachen. Die Mortalitätsrate der akuten AD steigt ohne Intervention um 1–3 % pro Stunde und erreicht bis zu 21 % innerhalb eines Tages und 74 % innerhalb von sieben Tagen. Trotz ihres Schweregrads wird die AD häufig fehldiagnostiziert oder überdiagnostiziert, bedingt durch ihre Seltenheit und das Vorhandensein von Komorbiditäten, die die Leitsymptome maskieren. Derzeit stützt sich die Diagnose der AD hauptsächlich auf bildgebende Verfahren wie die Computertomographie-Angiographie (CTA). Diese Methoden weisen jedoch Limitationen auf, darunter hohe Strahlenexposition, kontrastmittelinduzierte Nephropathie und die Unfähigkeit, die Aortenfunktion dynamisch zu beurteilen. Daher besteht ein dringender Bedarf an zuverlässigen Biomarkern zur Unterstützung der Früherkennung, schnellen Diagnose und prognostischen Einschätzung der AD.

Proteine als Biomarker bei Aortendissektion

Proteine haben sich als vielversprechende Biomarker für die AD erwiesen, wobei mehrere Kandidaten durch fortschrittliche Proteomik-Techniken identifiziert wurden. Dazu gehören D-Dimer, Entzündungsmarker, lipidstoffwechselbezogene Marker, glatte Muskelzellmarker, kardiale Marker und Extrazellulärmatrix-Marker.

D-Dimer

D-Dimer, ein Fibrinabbauprodukt, ist bei verschiedenen Erkrankungen mit aktiver Fibrose erhöht, beispielsweise bei tiefer Venenthrombose und Lungenembolie. Bei AD steigen die D-Dimer-Spiegel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn signifikant an. Ein Cut-off-Wert von 500 ng/ml weist eine Sensitivität von 97 % und eine Spezifität von 59 % zum Ausschluss einer AD auf. Werte unter 100 ng/ml können eine AD mit 100 %iger Sensitivität ausschließen, während Werte über 1600 ng/ml eine AD innerhalb der ersten sechs Stunden bestätigen. D-Dimer eignet sich auch zur Vorhersage der Krankenhausmortalität: Spiegel über 5,92 mg/ml sind mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden.

Entzündungsmarker

Entzündungsreaktionen spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD. Interleukin-6 (IL-6) ist bei Patienten mit akuter AD signifikant erhöht, wobei die Spiegel 1–2 Tage nach Symptombeginn ihren Höhepunkt erreichen. IL-6-Werte über 18,36 pg/ml prognostizieren Mortalität mit einer Sensitivität von 87,4 % und einer Spezifität von 70,8 %. Interleukin-10 (IL-10), ein weiterer Entzündungsmarker, weist bei AD-Patienten 6–7-fach höhere Spiegel im Vergleich zu anderen Erkrankungen auf. Bei einem Cut-off von 20 ng/l zeigt IL-10 eine Sensitivität von 55 % und eine Spezifität von 98 %. C-reaktives Protein (CRP), ein bekannter Entzündungsmarker, ist ebenfalls bei AD-Patienten erhöht. Werte über 14,30 mg/l sagen Krankenhausmortalität mit einer Sensitivität von 87,10 % und Spezifität von 53,85 % voraus.

Lipidstoffwechselbezogene Marker

Marker des Lipidstoffwechsels wie Low-Density-Lipoprotein (LDL) und Lysophosphatidylcholin (LPC) sind ebenfalls in die AD involviert. Der lösliche Lectin-ähnliche oxidierte LDL-Rezeptor-1 (sLOX-1) ist bei AD-Patienten signifikant erhöht und zeigt bei einem Cut-off von 150 pg/ml eine Sensitivität von 89,5 % und Spezifität von 94,3 %. LPC-Spiegel sind bei AD-Patienten, insbesondere bei Typ-A-AD, reduziert, was auf ihr diagnostisches Potenzial hinweist.

Marker glatter Muskelzellen

Die schwere Kette des glatten Muskelmyosins (smMHC) wird aus geschädigten glatten Aortenmuskelzellen während einer AD freigesetzt. Die smMHC-Spiegel erreichen innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn ihren Höhepunkt und zeigen bei einem Cut-off von 2,5 ng/ml eine Sensitivität von 90 % und Spezifität von 97 %. Calponin, ein weiteres Protein glatter Muskeln, ist bei AD-Patienten erhöht, wobei saures und basisches Calponin diagnostisches Potenzial aufweisen.

Kardiale Marker

N-terminales pro-Brain-Natriuretisches Peptid (NT-proBNP) ist bei AD-Patienten, insbesondere bei Herzinsuffizienz, erhöht. NT-proBNP-Spiegel über 647 pg/ml sind mit postoperativer Herzinsuffizienz assoziiert. Das Kalzium-bindende Protein S100, speziell S100A1, ist ebenfalls bei AD-Patienten erhöht, wobei Werte über 1,10 ng/ml diagnostisches Potenzial zeigen.

Extrazellulärmatrix-Marker

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und lösliche Elastinfragmente (sELAF) sind an der Aortenremodellierung beteiligt und bei AD-Patienten erhöht. MMP-8- und MMP-9-Spiegel sind bei AD-Patienten signifikant höher, wobei MMP-8 bei entsprechenden Cut-off-Werten eine Sensitivität von 100 % und MMP-9 von 96,2 % aufweist. sELAF-Spiegel über 285,4 ng/ml sagen eine offene oder teilweise offene Falschlichtung mit hoher Sensitivität und Spezifität voraus.

RNA-Biomarker bei Aortendissektion

MicroRNAs (miRNAs), kleine nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression regulieren, haben sich als potenzielle Biomarker für die AD erwiesen. Mehrere miRNAs zeigen differentielle Expression bei AD-Patienten.

miR-29

Die miR-29-Familie (miR-29a, miR-29b, miR-29c) reguliert die Homöostase der Extrazellulärmatrix. miR-29a ist bei Patienten mit bikuspidaler Aortenklappen-Thoraxaneurysma, einer AD-Prädisposition, hochreguliert. Allerdings sind miR-29a-Spiegel im Aortengewebe nach Dissektion reduziert, was auf ihre Rolle in der Pathogenese hindeutet.

miR-30

Die miR-30-Familie ist an der Entwicklung verschiedener Organe und Gewebe beteiligt. Eine Hochregulierung von miR-30 fördert die AD durch Targeting der Lysyloxidase (LOX), einem Schlüsselenzym für die Aortenwandintegrität.

miR-143/145

miR-143 und miR-145 sind entscheidend für die Differenzierung und Phänotypmodulation vaskulärer glatter Muskelzellen (VSMCs). Diese miRNAs erhalten den kontraktilen Phänotyp der VSMCs, und ihre Dysregulation trägt zu strukturellen Aortenmodifikationen bei.

miRNA-Panels

Panels aus miRNAs, darunter miR-15a, miR-23a, let7b und US33-5p, wurden als potenzielle Biomarker für AD identifiziert. Ein 4-miRNA-Panel zeigt eine Sensitivität von 96 % und Spezifität von 100 % in der AD-Diagnostik.

circMARK3

Das zirkuläre RNA-Molekül circMARK3 weist differentielle Expression bei AD auf und zeigt diagnostisches Potenzial mit einer Sensitivität von 90 % und Spezifität von 86,7 % bei einem Cut-off von 1,497. Die Kombination von circMARK3 und miR-1273-3p verbessert die diagnostische Genauigkeit weiter.

DNA-Biomarker bei Aortendissektion

Zellfreie DNA (cfDNA) und DNA-Methylierungsmuster haben sich als potenzielle Biomarker für AD erwiesen. CfDNA, insbesondere DNA-Methylierungsmuster, kann AD von anderen Erkrankungen mit hoher Sensitivität und Spezifität unterscheiden.

DNA-Methylierung

DNA-Methylierungsmuster bei AD-Patienten zeigen signifikante Unterschiede im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die Methylierung des MMP2-Promotors ist bei AD-Patienten erhöht, und ein Vorhersagemodell basierend auf differentiell methylierten Regionen (DMRs) erreicht hohe diagnostische Genauigkeit. DNA-Methylierungsmuster geben zudem Einblicke in den entzündlichen Gefäßremodellierungsprozess bei AD.

Schlussfolgerung

Biomarker spielen eine entscheidende Rolle in der Diagnostik und Prognose der Aortendissektion. Proteine, RNAs und DNAs wurden als potenzielle Biomarker identifiziert, die Einblicke in die Pathogenese und Progression der AD ermöglichen. Obwohl derzeit kein einzelner Biomarker für die klinische Anwendung ideal ist, zeigt die Kombination multipler Biomarker vielversprechende Ergebnisse in der Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit und prognostischen Einschätzung. Zukünftige Forschung sollte sich auf multizentrische, groß angelegte randomisierte klinische Studien konzentrieren, um diese Biomarker zu validieren und in die klinische Praxis zu übertragen. Die Entwicklung zuverlässiger Biomarker wird die Früherkennung, schnelle Diagnose und personalisierte Therapiestrategien bei AD ermöglichen, was letztlich die Patientenergebnisse verbessert.

doi: 10.1097/CM9.0000000000002719