Brustkrebsimmunologie und Immuntherapie: Zielrichtung auf den programmierten Zelltodprotein-1/Programmierten Zelltodprotein-Liganden-1
Brustkrebs wurde historisch als immunogen „kaltes“ Karzinom angesehen, das typischerweise keine starke Immunantwort auslöst. Die Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat jedoch das Behandlungsspektrum revolutioniert, wodurch die Immuntherapie zu einer vielversprechenden Modalität bei Brustkrebs wurde. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet die Rolle des Immunsystems bei Brustkrebs, die immunologischen Charakteristika der Erkrankung sowie den Einsatz von Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins-1 (PD-1) und dessen Liganden PD-L1. Der Fokus liegt auf der Optimierung der Immuntherapie, insbesondere bei Subtypen wie triple-negativem Brustkrebs (TNBC) und HER2-positivem Brustkrebs, die durch eine hohe Infiltration von T-Lymphozyten und Mutationslast gekennzeichnet sind.
Einführung
Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit, mit 2,1 Millionen diagnostizierten Fällen im Jahr 2018. In China steht er an sechster Stelle der krebsbedingten Todesursachen, mit etwa 268.600 Neuaufkommen im Jahr 2015. Trotz Fortschritten in Früherkennung und Therapie bleibt metastasierender Brustkrebs aufgrund seiner Heterogenität und Therapieresistenz weitgehend unheilbar. Die Immuntherapie, insbesondere Checkpoint-Inhibitoren gegen CTLA-4 und PD-1, hat bei fortgeschrittenen Krebsarten wie Melanom und Lungenkrebs Überlebensvorteile gezeigt. Obwohl Brustkrebs lange als schwach immunogen galt, weisen klinische Studien zu Checkpoint-Inhibitoren – als Monotherapie oder in Kombination – ermutigende Ergebnisse auf. Dieser Artikel diskutiert die Immunologie des Brustkrebses, dessen immunologische Merkmale sowie aktuelle Therapiestrategien mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren.
Immunsystem und Brustkrebs: Ein Überblick
Das Immunsystem spielt eine duale Rolle in der Tumorentwicklung: Es unterdrückt einerseits das Wachstum und fördert andererseits die Progression. Das Konzept der „Immune Surveillance“ (Ehrlich, 1909; Burnet, 1970) postuliert, dass das Immunsystem maligne Zellen erkennt und eliminiert. Die Theorie des „Immuneditierens“ (Schreiber) beschreibt drei Phasen: Elimination, Gleichgewicht und Escape. Während der Escape-Phase entwickeln Tumore Mechanismen zur Umgehung der Immunüberwachung, z. B. durch Verlust von MHC-Expression, Expression inhibierender Rezeptoren (PD-1, CTLA-4, LAG-3) sowie Bildung eines immunsuppressiven Mikromilieus durch Zytokine und regulatorische Immunzellen.
Bei Brustkrebs erfolgt die Immunevasion subtypespezifisch:
- HR-positiver Brustkrebs weist oft geringe MHC-I-Expression und Tumorantigendichte auf, begünstigt durch die immunsuppressive Wirkung von Östrogen (Th2-Polarisierung).
- HER2-positiver Brustkrebs zeigt eine inverse Korrelation zwischen HER2-Überexpression und MHC-I, was die Immunerkennung reduziert.
- TNBC, der immunogenste Subtyp, entgeht der Überwachung durch ein immunsuppressives Tumormilieu.
Immunogenität von Brustkrebs
Neoantigene – entstanden aus Mutationen, viralen Onkogenen oder überexprimierten Proteinen – sind zentral für die antitumorale Immunantwort. Die Tumor-Mutationslast (TMB) korreliert mit der Antigenizität. Brustkrebs zeigt eine geringere mediane TMB im Vergleich zu „heißen“ Tumoren wie Lungenkrebs, jedoch mit erheblichen Subtypunterschieden:
- HER2-positive Tumoren haben höhere TMB und Immungenexpression.
- ER-negative Tumoren weisen eine höhere somatische Mutationslast (SML) auf als ER-positive, wobei hohe SML bei ER-positiven Tumoren mit schlechterem Gesamtüberleben assoziiert ist.
- Metastasen haben eine höhere TMB als Primärtumoren, bedingt durch genomische Evolution.
Mutationen in DNA-Reparaturgenen (z. B. BRCA1/2, MMR-Defizienz) erhöhen die Immunogenität. MMR-defiziente Tumoren sprechen gut auf Checkpoint-Inhibitoren an, sind bei Brustkrebs jedoch selten (<1 %).
Rolle tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs)
Hohe TIL-Level korrelieren mit besserer Prognose bei TNBC und HER2-positivem Brustkrebs. TILs gelten als Biomarker für das Ansprechen auf neoadjuvante Therapien, insbesondere bei TNBC und HER2-positiven Subtypen.
- CD8+-T-Zellen: Prognostisch günstig.
- CD4+-T-Zellen: Funktionell heterogen.
- Tregs: Assoziiert mit immunsuppressivem Milieu und schlechter Prognose bei ER+-Tumoren.
PD-1/PD-L1-Signalweg bei Brustkrebs
Die PD-1/PD-L1-Achse ist ein zentraler Immun-Checkpoint. PD-L1-Expression findet sich bei 20–34 % der Brustkrebsfälle, insbesondere bei aggressiven Subtypen (TNBC, HER2-enriched). Die prognostische Bedeutung ist uneinheitlich: Einige Studien verknüpfen PD-L1-Expression mit schlechterem Outcome, andere mit verbessertem Überleben (v. a. bei TNBC). PD-L1 korreliert mit der Aktivierung immunmodulatorischer Signalwege (IFN-α, IFN-γ, TNF-α).
Anti-PD-1/PD-L1-Therapien bei Brustkrebs
Klinische Studien zu PD-1/PD-L1-Inhibitoren als Monotherapie zeigen begrenzte Effektivität:
- Pembrolizumab (KEYNOTE-012/086): Ansprechraten von 18,5 % bzw. 21,4 % bei PD-L1-positivem TNBC.
- Atezolizumab (PCD4989g): 10 % ORR, verstärkt in der First-Line-Therapie.
- Avelumab (JAVELIN): 8,3 % ORR bei TNBC.
PD-L1-Expression und TIL-Infiltration sind potenzielle Biomarker, ihre Validität bleibt jedoch umstritten.
Kombinationstherapien mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren
Chemotherapie
Chemotherapie kann immunogene Zelltodmechanismen induzieren und die Antigenpräsentation fördern.
- Atezolizumab + Nab-Paclitaxel (IMpassion130): Signifikante Verbesserung von PFS und OS bei PD-L1-positivem TNBC.
- Nivolumab nach Doxorubicin-Induktion (TONIC-Studie): ORR von 35 %.
Zielgerichtete Therapien
- Trastuzumab + Pembrolizumab (PANACEA): 15 % Ansprechen bei HER2+/PD-L1+ Tumoren.
- CDK4/6-Inhibitoren + Checkpoint-Blockade: Steigerung der Tumorimmunogenität und Treg-Suppression.
- PARP-Inhibitoren + Durvalumab (MEDIOLA): 80 % Krankheitskontrollrate bei BRCA-mutiertem HER2−-Brustkrebs.
Radiotherapie
Strahlentherapie induziert immunogenen Zelltod und abskopale Effekte. Frühe Studien zu Pembrolizumab + Radiatio bei metastasiertem TNBC sind vielversprechend.
Weitere Immuntherapien
Kombinationen mit CTLA-4-Inhibitoren, Krebsimpfstoffen oder IDO-Hemmen werden erforscht.
Fazit und Ausblick
Die Immuntherapie bietet neue Perspektiven für Brustkrebs, insbesondere bei TNBC und HER2-positiven Subtypen. Kombinationen mit Chemo-, zielgerichteten Therapien oder Radiatio verbessern die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren. Die Entwicklung prädiktiver Biomarker (PD-L1, TILs, TMB) ist entscheidend für die Patientenselektion. Laufende Studien evaluieren vielversprechende Strategien, darunter duale Checkpoint-Blockaden und personalisierte Immuntherapien.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000710