Butyrat fungiert als G-Protein-gekoppelter Rezeptorligand und verhindert hochglukoseinduzierte Amyloidogenese in N2a-Zellen über den Proteinkinase B/Glykogen-Synthase-Kinase-3β-Signalweg
Die Alzheimer-Krankheit (AD) und der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zählen zu den Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei älteren Menschen. Der epidemiologische Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen stellt eine große Herausforderung für das klinische Management dar. Eine gestörte Glukosehomöostase, verbunden mit der Hemmung des Proteinkinase B (Akt)/Glykogen-Synthase-Kinase-3β (GSK-3β)-Signalwegs, gilt als Schlüsselfaktor für die Akkumulation des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) und die Bildung von Amyloid-β (Aβ) in neuronalen Zellen. Die Aktivierung des Akt/GSK-3β-Signalwegs könnte daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Behandlung von AD sein.
Studien deuten darauf hin, dass Butyrat (NaB), ein mikrobielles Stoffwechselprodukt, die amyloidogene Signalübertragung unterdrückt und kognitive Funktionen in AD-Modellen verbessert. In T2DM-Modellen reguliert NaB zudem die Glukoseverwertung über den Akt/GSK-3β-Signalweg hoch, was auf einen dualen Nutzen bei T2DM und AD hindeutet. Bislang fehlen jedoch mechanistische Studien zur Wirkung von NaB auf T2DM-assoziierte AD-Pathologien.
In dieser Studie wurde der Effekt von NaB auf hochglukoseinduzierte Amyloidogenese in murinen Neuroblastomzellen (N2a) untersucht. Die Hypothese war, dass hohe Glukosekonzentrationen die Phosphorylierung von Akt und GSK-3β hemmen und die Amyloidogenese fördern, während NaB diese Veränderungen über den Akt/GSK-3β-Signalweg abschwächt. Zur Modellierung einer gestörten Glukosehomöostase wurden N2a-Zellen Glukosekonzentrationen von 25–150 mmol/L für 24–72 Stunden ausgesetzt. Mannitol diente als osmotische Kontrolle. Bereits nach 24 Stunden sank die Zellviabilität bei 75 mmol/L Glukose signifikant auf 55,87 ± 1,22 %. Parallel reduzierten sich die Expression des Glukosetransporters GLUT3, GLUT4 und des phosphorylierten Insulinrezeptorsubstrats 1 (p-IRS1). Gleichzeitig stiegen die mRNA- und Proteinlevel von APP und der β-sekretase BACE1 in der 75 mmol/L- und 100 mmol/L-Gruppe an, was auf eine induzierte Amyloidogenese hinweist. Das 75 mmol/L-Glukose-Modell wurde für Folgestudien verwendet.
Im Vergleich zu Acetat (NaA) und Propionat (NaP) zeigte NaB die stärkste Hemmwirkung auf die amyloidogene Pathway. Vorbehandlung mit 500 mmol/L NaB reduzierte die APP- und BACE1-Proteinexpression signifikant und senkte die Aβ-Akkumulation in der Immunfärbung. Zudem normalisierte NaB die durch hohe Glukose gehemmte Phosphorylierung von Akt und GSK-3β. Die Gabe des GSK-3β-Inhibitors AR-A014418 bestätigte, dass die antiamyloidogene Wirkung von NaB über die Akt/GSK-3β-Aktivierung vermittelt wird. Pertussistoxin (PTX), ein Inhibitor der Gαi-Proteine, blockierte den protektiven Effekt von NaB, während der HDAC-Inhibitor Ibuprofen keinen Einfluss zeigte. Dies legt nahe, dass NaB als Ligand für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) wirkt und über Gαi-Signale die Amyloidogenese unterdrückt.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass NaB durch GPCR-vermittelte Aktivierung des Akt/GSK-3β-Signalwegs hochglukoseinduzierte Amyloidogenese in neuronalen Zellen hemmt. Diese Erkenntnisse unterstreichen das Potenzial von NaB als präventiven oder therapeutischen Ansatz bei T2DM-assoziierter AD. Die Aufnahme von NaB über ballaststoffreiche Ernährung oder mikrobielle Interventionen könnte somit neue Wege zur Bekämpfung beider Erkrankungen eröffnen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002541