Chinesischer Expertenkonsens zur topischen Anwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen bei Infektionen der unteren Atemwege bei Erwachsenen

Chinesischer Expertenkonsens zur topischen Anwendung von antimikrobiellen Wirkstoffen bei Infektionen der unteren Atemwege bei Erwachsenen

In den letzten Jahren haben die Zunahme multiresistenter (MDR) bakterieller Infektionen sowie persistierende chronische pulmonale Infektionen zu einer Renaissance der Anwendung inhalativer antimikrobieller Wirkstoffe bei Infektionen der unteren Atemwege (LRTIs) geführt. Trotz Fortschritten in der systemischen Antibiotikatherapie gewinnt die topische Applikation via Inhalation oder bronchoskopischer Verabreichung an Bedeutung, da sie hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen ermöglicht und systemische Toxizität minimiert. Dieses Konsensdokument, erarbeitet von der Pulmonary Infection Assembly der Chinese Thoracic Society, fasst evidenzbasierte Empfehlungen zur Optimierung der topischen antimikrobiellen Therapie in spezifischen klinischen Szenarien zusammen.

Verabreichungsmethoden und Indikationen
Die topische Antiinfektivatherapie bei LRTIs umfasst drei Hauptmethoden: Verneblung, Trockenpulverinhalation (DPI) und bronchoskopische Instillation. Diese Methoden sind besonders vorteilhaft bei refraktären Infektionen, bei denen systemische Therapien keine ausreichenden pulmonalen Wirkstoffspiegel erreichen. Zentrale Indikationen sind:

Strukturelle Lungenerkrankungen: Chronische Infektionen bei Erkrankungen wie nicht-zystischer Fibrose (non-CF) Bronchiektasie oder CF, bei denen eine gestörte mukoziliäre Clearance persistierende bakterielle Besiedelung begünstigt.
Chronische Infektionen: Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa (PA), Mykobakterien (Tuberkulose und nicht-tuberkulöse Mykobakterien, NTM) sowie Pilze (z. B. Aspergillus).
Abszesse und Kavernen: Chronische Lungenabszesse oder bronchopulmonale Aspergillose mit beeinträchtigter Blutversorgung, die eine suboptimale systemische Wirkstoffpenetration bedingen.
MDR-Erreger: Infektionen durch extensiv resistente gramnegative Bakterien (GNB), bei denen der systemische Einsatz von Aminoglykosiden oder Polymyxinen aufgrund von Toxizität eingeschränkt ist.
Virale Infektionen: Prophylaxe und Behandlung von Influenza mittels Zanamivir-DPI.

Wirkstoffformulierungen und Applikation
Inhalative Antimikrobika werden in zwei Gruppen unterteilt:

Zugelassene Formulierungen: Dazu gehören Tobramycin und Colistin-Methansulfonat zur Verneblung sowie Zanamivir als DPI. Diese Wirkstoffe verfügen über gut charakterisierte pharmakokinetische Profile und Sicherheitsdaten.
Off-Label-Use: Intravenöse Präparationen, die zur Inhalation umgewidmet werden (z. B. Amikacin, Amphotericin B), erfordern aufgrund potenzieller Atemwegirritationen und fehlender standardisierter Dosierungen eine sorgfältige Abwägung.

Die Verneblung ist die häufigste Applikationsmethode, wobei DPI Vorteile in puncto Praktikabilität und Adhärenz bietet. Die bronchoskopische Instillation bleibt lokalisierten Infektionen (z. B. kavernöse Tuberkulose) oder der direkten Wirkstoffapplikation bei obstruierten Atemwegen vorbehalten.

Klinische Empfehlungen für spezifische Erkrankungen

Ventilatorassoziierte Pneumonie (VAP):
- Inhalative Aminoglykoside (z. B. Amikacin) oder Polymyxine (z. B. Colistin) werden als Add-on zur systemischen Therapie bei VAP durch MDR-GNB empfohlen. Diese sollten nur bei Resistenz gegen First-Line-Systemantibiotika eingesetzt werden.
- Eine empirische Therapie mit nebulisierten Antibiotika wird nicht empfohlen. Während der Verneblung müssen Beatmungsparameter (z. B. Sauerstoffkonzentration, Flowrate) angepasst werden, um Wirkstoffverluste zu minimieren.
Non-CF-Bronchiektasie:
- Eine 28-tägige intermittierende Therapie mit nebulisiertem Tobramycin wird für PA-positive Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung empfohlen. Colistin-Methansulfonat dient als Alternative.
- Chinolone sind aufgrund limitierter Wirksamkeit und Resistenzrisiko nicht indiziert.
Chronische pulmonale Aspergillose (CPA):
- Intrakavitäres Amphotericin B wird für CPA-Patienten empfohlen, die auf systemische Antimykotika nicht ansprechen. Die bronchoskopische Instillation gewährleistet direkten Kontakt mit Pilzbiofilmen in Kavernen.
Tracheobronchiale Tuberkulose:
- Während der intensivierten Therapiephase wird die Kombination aus nebulisiertem Isoniazid und Amikacin mit systemischer Chemotherapie empfohlen. Die bronchoskopische Applikation verbessert die Wirkstoffpenetration bei obstruktiven Läsionen.
Resistente Tuberkulose:
- Adjuvante intratracheale Gabe von Rifampicin, Isoniazid oder Amikacin via Bronchoskopie kann bei kavernösen oder resistenten Verläufen die Outcome verbessern.
Influenza:
- Zanamivir-DPI wird für nicht-schwere Influenza sowie zur Prophylaxe bei nicht-geimpften Hochrisikopatienten empfohlen.
Lungentransplantatempfänger:
- Maßgeschneiderte prophylaktische Regimes (z. B. inhalatives Amphotericin B) sollten auf Erreger fokussieren, die bei Spendern oder Empfängern identifiziert wurden, insbesondere in der frühen posttransplantären Phase.
Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP):
- Nebulisiertes Pentamidin wird zur Prophylaxe bei sulfonamidintoleranten Hochrisikopatienten empfohlen. Die Prämedikation mit Bronchodilatatoren reduziert das Bronchospasmusrisiko.
NTM-Pneumonie:
- Nebulisiertes Amikacin wird für Patienten empfohlen, die eine Langzeittherapie benötigen oder systemische Regimes nicht tolerieren. Das Ziel ist die Symptomlinderung, nicht die mikrobiologische Sanierung.

Sicherheit und Nebenwirkungen
Die topische Antimikrobikatherapie ist mit lokalen und systemischen Risiken assoziiert:

Lokale Reaktionen: Husten, Bronchospasmen und Hämoptysis sind häufig. Graduelle Dosissteigerung und Prämedikation mit Bronchodilatatoren mildern diese Effekte.
Systemische Absorption: Aminoglykoside und Polymyxine können Nephro- oder Ototoxizität verursachen, weshalb ein Serumspiegelmonitoring erforderlich ist.
Gerätebezogene Probleme: Unsachgemäße Vernebleranwendung oder Beatmungsgeräteincompatibilität reduzieren die Wirkstoffdeposition.

Praktische Aspekte

Patientenauswahl: Topische Therapie sollte auf Fälle mit bestätigten Resistenzprofilen, unzureichender systemischer Wirkstoffpenetration oder Intoleranz gegenüber Standardtherapien beschränkt bleiben.
Wirkstoffzubereitung: Off-Label-Use intravenöser Formulierungen erfordert strikte Einhaltung von Sterilitäts- und Kompatibilitätsrichtlinien.
Monitoring: Regelmäßige Sputumkulturen, Lungenfunktionstests und Serumkreatininbestimmungen sind essenziell, um Wirksamkeit und Toxizität zu überwachen.

Zukünftige Entwicklungen
Der Konsens unterstreicht kritische Evidenzlücken, insbesondere hinsichtlich optimaler Dosierung, Langzeitsicherheit und vergleichender Wirksamkeit inhalativer versus systemischer Wirkstoffe. Hochqualitative Studien sind erforderlich, um Regimes für neu auftretende MDR-Erreger und komplexe Infektionen zu standardisieren. Zudem bleibt die Entwicklung inhalationsspezifischer Formulierungen in China eine Priorität, um die Abhängigkeit von umgewidmeten intravenösen Präparaten zu reduzieren.

Zusammenfassend bietet dieser Konsens einen strukturierten Rahmen zur Integration topischer Antimikrobika in die Behandlung refraktärer LRTIs. Durch gezielte Applikation und rigoroses Monitoring können Therapeuten Outcomes optimieren und Risiken in dieser vulnerablen Population minimieren.

doi:10.1097/CM9.0000000000002472