Compound Heterozygote Mutationen im WFS1-Gen verursachen ein atypisches Wolfram-Syndrom
Das Wolfram-Syndrom (WS), auch bekannt als DIDMOAD (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optische Atrophie und Taubheit), ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die hauptsächlich durch Mutationen in den Genen WFS1 oder CISD2 verursacht wird. Die Prävalenz von WS wird auf zwischen einem von 160.000 und einem von 770.000 Individuen geschätzt. Dieses Syndrom ist durch einen progressiven neurodegenerativen Verlauf gekennzeichnet, wobei die Patienten typischerweise im Alter von etwa sechs Jahren mit einem insulinabhängigen Diabetes mellitus (DM) und im Alter von etwa elf Jahren mit einer optischen Atrophie (OA) auffällig werden. Zusätzliche Symptome wie Diabetes insipidus, sensorineurale Taubheit, Anomalien des Harntrakts und neuropsychiatrische Störungen können später im Leben auftreten. Die durchschnittliche Lebenserwartung von Personen mit WS liegt zwischen 30 und 40 Jahren, wobei Atemversagen die häufigste Todesursache ist.
Die genetische Grundlage von WS ist komplex, wobei Mutationen im WFS1-Gen die häufigste Ursache sind. WFS1 kodiert für Wolframin, ein Protein, das an der Funktion des endoplasmatischen Retikulums beteiligt ist. Während WS typischerweise autosomal-rezessiv vererbt wird, können einige pathogene Mutationen in WFS1 ein dominantes Vererbungsmuster aufweisen, was zu einer milderen Form der Erkrankung führt, die als Wolfram-ähnliches Syndrom bekannt ist. Diese Variante ist mit Hörstörungen, OA, DM und psychiatrischen Problemen verbunden.
Dieser Bericht beschreibt einen Fall von atypischem WS bei einem 19-jährigen chinesischen Mann, der mit einem nicht-insulinabhängigen DM und einer OA vorstellig wurde. Der Zustand des Patienten wurde auf compound heterozygote Mutationen im WFS1-Gen zurückgeführt, einschließlich einer neuartigen Nonsense-Mutation, c.2217C>A. Dieser Fall unterstreicht die Variabilität in der klinischen Präsentation von WS und die Bedeutung genetischer Tests bei der Diagnose und Behandlung dieser Erkrankung.
Der Patient stellte sich zunächst in einem lokalen Krankenhaus mit einer fünfmonatigen Vorgeschichte von DM vor, die durch Polydipsie, Polyphagie, Polyurie und einen Gewichtsverlust von 58 kg auf 52 kg im Verlauf eines Jahres gekennzeichnet war. Seine Körpergröße betrug 173 cm. Laboruntersuchungen ergaben einen Nüchtern-Serumglukosespiegel von 14,4 mmol/L, und Tests auf Anti-Glutamat-Decarboxylase-Antikörper, Anti-Inselzell-Antikörper und Anti-Insulin-Autoantikörper waren negativ. Basierend auf diesen Befunden wurde bei dem Patienten ein Typ-2-DM diagnostiziert, und er wurde zunächst einen Monat lang mit einer intensiven Insulintherapie (mehrere tägliche Insulininjektionen) behandelt. Seine Behandlung wurde anschließend auf Acarbose und 2 Einheiten rekombinantes Insulin Glargin zur Nacht angepasst, was seine Symptome effektiv kontrollierte.
Bei der Überweisung an die Endokrinologie wurde ein 2-Stunden oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt. Die Serumglukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel des Patienten wurden zu Beginn (0 Stunden) und 2 Stunden nach der Mahlzeit gemessen. Zu Beginn betrug der Serumglukosespiegel 5,2 mmol/L, Insulin 2,95 mIU/mL (Normalbereich: 5,2–17,2 mIU/mL) und C-Peptid 0,57 ng/mL (Normalbereich: 0,8–4,2 ng/mL). Nach 2 Stunden sank der Serumglukosespiegel auf 3,2 mmol/L, Insulin stieg auf 13,77 mIU/mL und C-Peptid stieg auf 2,68 ng/mL. Hämoglobin A1c (HbA1c) betrug 5,7%, und C-reaktives Protein war 0,19 mg/L. Urinalbumin war negativ. Der Patient hatte keine Geschwister, und seine Eltern waren nicht blutsverwandt und zeigten keine Anzeichen oder Symptome von DM oder anderen verwandten Erkrankungen. Seine väterliche Großmutter wurde im Alter von 62 Jahren mit Typ-2-DM diagnostiziert.
Aufgrund des jungen Alters des Patienten und des Fehlens von Adipositas wurde ein genetischer Diabetes wie der Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) oder rezessive genetische Syndrome vermutet. Es wurde eine Whole-Exome-Sequenzierung durchgeführt, und die Zustimmung des Patienten wurde eingeholt. Die Sequenzierung ergab compound heterozygote Mutationen im WFS1-Gen. Die Sanger-Sequenzierung bestätigte, dass der Patient eine Missense-Variante, c.1673G>A (p.Arg558His), von seinem Vater und eine Nonsense-Variante, c.2217C>A (p.Tyr739*), von seiner Mutter geerbt hatte. Beide Elternteile trugen eine mutierte Allelvariante, zeigten jedoch keine Hörstörungen, OA oder DM.
Angesichts der genetischen Befunde wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, einschließlich Tests des Sehnervs und des Gehörs. Seine Sehschärfe, die vor dem Alter von 11 Jahren normal gewesen war, hatte sich allmählich auf 20/40 und 20/50 in jedem Auge verringert. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns bestätigte eine bilaterale optische Atrophie. Die Audiometrieergebnisse waren normal, und es wurden keine Anzeichen von urologischen Anomalien oder psychiatrischen Störungen beobachtet. Das Vorliegen von DM, OA und der identifizierten WFS1-Mutationen bestätigte die Diagnose eines WFS1-bezogenen Spektrumstörung.
WS wird typischerweise basierend auf dem gleichzeitigen Auftreten von insulinabhängigem DM und bilateraler OA vor dem zweiten Lebensjahrzehnt diagnostiziert. Der in diesem Fall beschriebene Patient präsentierte sich jedoch mit einem nicht-insulinabhängigen DM, was für WS untypisch ist. Die Verwendung von Next-Generation-Sequenzierungstechnologie ermöglichte eine schnelle und genaue Diagnose, was angemessene Untersuchungen und Management ermöglichte.
Über 300 pathogene Varianten im WFS1-Gen wurden identifiziert, und der Schweregrad der Erkrankung variiert je nach Art der Mutation. Die Herstellung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen ist entscheidend für die Verbesserung der Diagnose und des Managements. Bei diesem Patienten führt die c.1673G>A-Mutation zum Austausch von Arginin an Position 558 gegen Histidin, während die c.2217C>A-Mutation einen vorzeitigen Stoppcodon an Tyrosin 739 (p.Y739X) erzeugt, eine neuartige Mutation, die bisher nicht berichtet wurde. Ein früherer Fall, der Geschwister mit der p.R558C-Mutation in Compound-Heterozygotie mit einer p.E864X-Nonsense-Mutation betraf, präsentierte sich mit DM und OA in ihren Teenagerjahren ohne zusätzliche Komplikationen. Basierend auf den genetischen Testergebnissen ist es wahrscheinlich, dass der Patient in diesem Fall eine milde Form von WS hat.
Ein bemerkenswerter Aspekt dieses Falles ist die frühe Diagnose von DM und das Fehlen eines Fortschreitens zu insulinabhängigem DM, wobei eine gute Kontrolle der Serumglukosespiegel durch Ernährung und Bewegung erreicht wurde. Während bestimmte dominante WFS1-Mutationen mit Typ-2-DM aufgrund einer relativen Insulininsuffizienz assoziiert wurden, sind rezessive Mutationen typischerweise mit insulinabhängigem DM verbunden. Die Eltern des Patienten zeigten keinen DM, Sehverlust oder Hörprobleme. In den nächsten drei Monaten hielt der Patient die Glukosekontrolle ohne Medikamente aufrecht, und sein HbA1c betrug bei der letzten Nachuntersuchung 6,4%. Die langfristige Prognose für diesen Patienten bleibt abzuwarten, aber dieser Fall trägt zu einem breiteren Verständnis der Rolle des WFS1-Gens bei DM und der Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei WS bei.
Zusammenfassend unterstreicht dieser Fallbericht die Bedeutung genetischer Tests bei der Diagnose von atypischen Präsentationen von WS. Die Identifizierung von compound heterozygoten Mutationen im WFS1-Gen, einschließlich einer neuartigen Nonsense-Mutation, unterstreicht die genetische Heterogenität dieser Erkrankung. Der klinische Verlauf des Patienten, der durch nicht-insulinabhängigen DM und OA gekennzeichnet ist, erweitert unser Wissen über das phänotypische Spektrum, das mit WFS1-Mutationen verbunden ist. Weitere Forschung zu den Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei WS wird unsere Fähigkeit verbessern, diese komplexe Erkrankung effektiv zu diagnostizieren und zu behandeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000464