Crizotinib plus Erlotinib überwinden Osimertinib-Resistenz bei einem schwer erkrankten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und erworbener MET-Amplifikation
Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stellt weiterhin eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar, insbesondere bei Patienten mit Resistenzentwicklung gegenüber zielgerichteten Therapien. Dieser Fallbericht beschreibt den erfolgreichen Einsatz einer Kombinationstherapie aus Crizotinib und Erlotinib zur Überwindung einer Osimertinib-Resistenz bei einem kritisch erkrankten NSCLC-Patienten mit erworbener MET-Amplifikation. Der 59-jährige chinesische Mann wurde im Oktober 2018 mit schweren Symptomen, einschließlich persistierendem Husten und Dyspnoe, hospitalisiert.
Initiale bildgebende Diagnostik zeigte einen 4,0 × 2,0 cm großen Tumor im Unterlappen des rechten Lungenflügels sowie multiple Knochenläsionen. Eine Stanzbiopsie bestätigte ein metastasiertes Lungenadenokarzinom (Stadium T4N3M1c; IVB). Next-Generation-Sequencing (NGS) des Tumorgewebes identifizierte eine EGFR-Exon-21-L858R-Mutation mit einer mutierten Allelfraktion (MAF) von 24,8%. Basierend auf diesen Befunden wurde der Patient mit Icotinib, einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der ersten Generation (125 mg oral dreimal täglich), behandelt.
Nach fünf Monaten wurde ein partielles Ansprechen (PR) gemäß RECIST-1.1-Kriterien erreicht. Neun Monate später zeigten Kontrollaufnahmen jedoch eine Krankheitsprogression mit multiplen Hirnmetastasen und Größenzunahme des Primärtumors. Ein erneutes NGS des progressiven Lungengewebes ergab eine reduzierte MAF der EGFR-Exon-21-L858R-Mutation (1,83%) sowie das Fehlen einer T790M-Mutation. Aufgrund der Chemotherapieverweigerung des Patienten wurde Osimertinib (80 mg einmal täglich), ein drittgenerationeller EGFR-TKI, initiiert. Bereits nach einem Monat wurde eine weitere Lungenprogression festgestellt.
Im Anschluss erfolgte eine systemische Chemotherapie mit Carboplatin und Pemetrexed, die über zwei Monate eine stabile Erkrankung bewirkte. Vier Monate später verschlechterte sich der ECOG-Leistungsstatus (PS) auf Grad 4 bei erneuter Progression. Eine erneute NGS-Analyse des Serums ergab eine erhöhte MAF der EGFR-Exon-21-L858R-Mutation (5,5%) sowie eine MET-Amplifikation (Kopienzahl: 3,1). Aufgrund des kritischen Zustands war eine Rebiopsie nicht möglich, sodass die MET-Amplifikation nicht immunohistochemisch oder per FISH bestätigt werden konnte.
Die Einleitung einer Kombinationstherapie aus Crizotinib (250 mg zweimal täglich) und Erlotinib (150 mg einmal täglich) führte zu einer signifikanten klinischen Besserung: Der ECOG-PS verbesserte sich auf Grad 2, der Primärtumor reduzierte sich um 51%, und Symptome wie Husten, Dyspnoe und Anorexie gingen zurück. Die Erkrankung blieb bei der letzten Nachbeobachtung zwei Monate lang kontrolliert. Nebenwirkungen beschränkten sich auf milde Akne und Anorexie; schwere Ereignisse wie Diarrhö, Pneumonitis oder Transaminasenerhöhung traten nicht auf.
Osimertinib ist eine Standardtherapie für EGFR-mutiertes NSCLC, insbesondere bei T790M-vermittelter TKI-Resistenz. Eine erworbene Osimertinib-Resistenz stellt jedoch eine klinische Herausforderung dar, wobei MET-Amplifikationen als zentraler Resistenzmechanismus gelten. Patienten mit MET-Amplifikation und T790M-Mutation zeigen häufig frühere Resistenzen gegen drittgenerationelle EGFR-TKIs. Studien zufolge liegt das mediane progressionsfreie Überleben bei MET-Amplifikation nach Osimertinib-Resistenz bei 3,5 Monaten (vs. 9,9 Monate ohne Amplifikation) und das mediane Gesamtüberleben bei 15,6 Monaten (vs. 30,7 Monate).
Der MET-Rezeptor (7q21-q31) spielt eine Schlüsselrolle in der Krebszellproliferation und -überlebensfähigkeit. Amplifiziertes c-MET kann EGFR-TKI-induzierte Apoptose umgehen, indem es Downstream-Signalwege aktiviert. Eine gleichzeitige Inhibition von EGFR und MET ist daher entscheidend, um MET-vermittelte Resistenzen zu überwinden.
Dieser Fall demonstriert die klinische Wirksamkeit der Kombination aus EGFR-TKI und MET-Inhibitor bei Osimertinib-Resistenz mit MET-Amplifikation. Trotz des initial schlechten PS kam es unter Crizotinib/Erlotinib zu einer PR und deutlichen Symptombesserung, was dafür spricht, dass ein reduzierter PS keine Kontraindikation für zielgerichtete Kombinationstherapien darstellt. Wiederholte NGS-Untersuchungen nach Resistenzentwicklung sind essenziell, um individualisierte Therapiestrategien abzuleiten.
Zusammenfassend bietet die Kombination aus Crizotinib und Erlotinib einen vielversprechenden Ansatz für NSCLC-Patienten mit MET-Amplifikation nach Osimertinib-Resistenz. Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung molekularer Profilerstellung und kombiniert-zielgerichteter Therapien, auch bei kritisch Kranken. Weiterführende Studien mit größeren Kohorten sind notwendig, um diese Ergebnisse zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001184