Cronkhite-Canada-Syndrom assoziiert mit drei malignen Tumoren: Eine Fallstudie und Analyse mittels Whole-Exome-Sequenzierung
Das Cronkhite-Canada-Syndrom (CCS) ist eine seltene, nicht-hereditäre Erkrankung, die durch diffuse gastrointestinale Polyposis und ektodermale Abnormalitäten gekennzeichnet ist. Obwohl die mit CCS assoziierten Polypen generell als nicht-neoplastisch eingestuft werden, wird bei 15–25 % der Patienten zum Zeitpunkt der CCS-Diagnose ein kolorektales oder gastrisches Karzinom festgestellt. Bis zu 40 % der Patienten weisen Adenome oder adenomatöse Veränderungen auf. Obwohl extraintestinale Neoplasien bei CCS-Patienten sporadisch berichtet wurden, bleibt deren Zusammenhang mit dem Syndrom unklar. Die zugrundeliegenden Mechanismen des CCS sind kaum verstanden, wobei bisher nur eine Studie unter Verwendung von Whole-Exome-Sequenzierung (WES) eine potenziell pathogene Variante im PRKDC-Gen identifizierte. Dieser Fallbericht beschreibt einen einzigartigen Fall von CCS mit drei malignen Tumoren und nutzt WES, um mögliche Keimbahnmutationen zu erforschen, die zur Pathogenese des Syndroms und der begleitenden Malignome beitragen könnten.
Fallbericht
Der Patient, ein 46-jähriger chinesischer Mann, wurde zunächst mit seit vier Monaten bestehenden Symptomen wie Diarrhö, Alopezie, Onycholyse und Hauthyperpigmentierung hospitalisiert. Die Diagnose eines CCS wurde gestellt, und im Rahmen der Diagnostik wurde ein synchrones kolorektales Adenokarzinom identifiziert. Folgeendoskopien zeigten multiple Polypen in Magen und Kolon. In der Anamnese des Patienten fanden sich ein Seminom im Alter von 30 Jahren und ein kleinzelliges Lungenkarzinom mit 58 Jahren. Zudem bestand eine familiäre Belastung mit Magenkarzinom (Vater und Schwester erkrankt).
Whole-Exome-Sequenzierung
Zur Abklärung möglicher genetischer Prädispositionen wurde eine WES durchgeführt. Die DNA-Proben des Patienten wurden mittels Illumina HiSeq 2500-Plattform (Paired-End-Methode, Sequenzierungstiefe 50x) analysiert. Der Fokus lag auf seltenen Missense-Varianten (Häufigkeit <0,05 laut 1000-Genomes-Projekt [ostasiatische Population] und ExAC-Datenbank). Funktionelle Annotationen erfolgten mittels GeneCodis3.
Es wurden 814 Varianten in 625 Genen identifiziert. Unter diesen enthielten 37 Gene zwei seltene Missense-Mutationen und 24 Gene mehr als drei Missense-Mutationen. Funktionelle Analysen ergaben neun Gene mit Assoziation zu bekannten Erkrankungen. Literaturrecherchen identifizierten MUC3A und MUC5B als Kandidatengene, die sowohl an entzündlichen Erkrankungen als auch an Karzinogenese beteiligt sind. Bioinformatische Vorhersagen deuteten darauf hin, dass Mutationen in MUC3A Veränderungen in O-Glykosylierungs- und Phosphorylierungsstellen verursachen könnten, während MUC5B-Mutationen keine Auswirkungen auf Struktur oder Funktion zeigten.
Immunhistochemische Befunde
Immunhistochemische Färbungen hyperplastischer Magenpolypen des Patienten zeigten eine reduzierte MUC3A-Expression im Vergleich zur normalen Magenschleimhaut. Die Expression von MUC1 und MUC2 blieb unverändert. Dies legt nahe, dass MUC3A an der Pathogenese des CCS und der Polypenentstehung beteiligt sein könnte.
Diskussion
Dieser Fallbericht beschreibt ein seltenes Zusammentreffen von CCS mit drei Malignomen (kolorektales Adenokarzinom, Seminom, kleinzelliges Lungenkarzinom) und einer familiären Magenkarzinom-Belastung. Die WES-Analyse identifizierte Keimbahnmutationen in MUC3A und MUC5B, wobei MUC3A eine verminderte Expression in hyperplastischen Polypen aufwies. Dies deutet auf eine mögliche Rolle von MUC3A in der CCS-Pathogenese und Karzinomentstehung hin.
MUC3A, ein Mitglied der Mucin-Familie, ist entscheidend für die Integrität der Mukosabarriere. Gestörte Mucin-Expression wurde bereits mit entzündlichen und neoplastischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die reduzierte MUC3A-Expression könnte die Barrierefunktion beeinträchtigen und somit Polypenbildung und maligne Transformation begünstigen. Obwohl MUC5B-Mutationen keine funktionellen Auswirkungen zeigten, bleibt dessen Rolle in entzündlich-neoplastischen Prozessen weiterer Untersuchungen bedürftig.
Schlussfolgerung
Diese Studie liefert neue Einblicke in die genetischen Mechanismen des CCS und dessen Assoziation mit multiplen Malignomen. Die Identifikation von MUC3A-Mutationen und deren reduzierte Expression unterstreichen die potenzielle Bedeutung dieses Gens in der CCS-Pathogenese. Weitere Studien an größeren Kohorten sind erforderlich, um das molekulare Profil des CCS zu entschlüsseln und gezielte Therapieansätze zu entwickeln. Die Ergebnisse betonen die Relevanz genetischer Analysen für das Verständnis seltener Erkrankungen und deren Komplikationen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000508