Der TREM2-ApoE-Signalweg bei Erkrankungen
Der Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 (TREM2) ist ein Membranrezeptor, der hauptsächlich auf myeloischen Zellen vorkommt und eine entscheidende Rolle bei der Immunabwehr des Körpers spielt. Aktuelle Forschungen haben seine Bedeutung bei verschiedenen Erkrankungen wie Alzheimer (AD), Neuroinflammation und traumatischer Hirnverletzung (TBI) hervorgehoben. Die Aktivität von TREM2 geht oft mit Veränderungen des Apolipoprotein E (ApoE) einher, einem Lipidträger, der an der Lipidhomöostase und dem Lipidtransport beteiligt ist. Das Verständnis der Korrelation zwischen TREM2 und ApoE könnte therapeutische Ansatzpunkte für mehrere Erkrankungen bieten. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die synergistische Beteiligung von TREM2 und ApoE bei der Entwicklung verschiedener Krankheiten und diskutiert deren Auswirkungen auf die Immunität und Entzündung des Nervensystems.
Einleitung
TREM2 ist entscheidend für die Regulierung zahlreicher zellulärer Aktivitäten, einschließlich Zellüberleben, Proliferation, Differenzierung, Phagozytose und Entzündungsreaktionen. Es erkennt verschiedene Liganden wie apoptotische Zellen, Phospholipide, Glykolipide und Lipoproteine, einschließlich Low-Density-Lipoprotein (LDL), High-Density-Lipoprotein (HDL), Clusterin (CLU), Plexin A1, Hsp60 und ApoE. Unter diesen hat ApoE aufgrund seiner Rolle beim Lipidtransport und seiner Beteiligung an Krankheiten wie Atherosklerose und AD besondere Aufmerksamkeit erregt. Über 60 kodierende Varianten von TREM2 wurden identifiziert, wobei einige Varianten wie R47H, R62H und T96K eine veränderte Ligandenbindung aufweisen.
ApoE, ein Glykoprotein mit 299 Aminosäuren, ist essentiell für den Lipidtransport und die Lipidhomöostase. Es hat drei Allele: E2, E3 und E4. ApoE ist an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligt und spielt eine entscheidende Rolle beim Transport von Cholesterin und anderen Lipiden im Gehirn. Lipide sind wichtig für die Immunregulation, da sie als Liganden für viele Immunrezeptoren durch Zellsignalisierung und Membranfluidität wirken. ApoE bindet an Rezeptoren der LDL-Rezeptorfamilie, wie den LDL-Rezeptor (LDLR), LDLR-related Protein 1, Very-Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor und den ApoE-Rezeptor 2.
TREM2 und ApoE sind unter physiologischen Bedingungen und bei verschiedenen Erkrankungen positiv korreliert. Der TREM2-ApoE-Signalweg ist aufgrund seiner Rolle bei der Erkennung von Gewebeschäden und der Begrenzung ihrer Ausbreitung zu einem Schwerpunkt der Forschung geworden. Dieser Signalweg ist bei Erkrankungen wie AD, TBI und Neuroinflammation von entscheidender Bedeutung.
Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2
Das menschliche TREM2-Gen befindet sich auf Chromosom 6p21.1 innerhalb des TREM-Genclusters. TREM-Proteine, einschließlich TREM2, haben strukturelle Komponenten wie eine extrazelluläre Immunglobulin-ähnliche Domäne, eine Transmembrandomäne und einen kleinen zytoplasmatischen Schwanz. Diese Proteine sind an der Entfernung extrazellulärer Abfallmaterialien beteiligt. Lösliches TREM2 (sTREM2) wird durch proteolytische Spaltung der extrazellulären Domäne von TREM2 gebildet und kann die Blut-Hirn-Schranke passieren, wo es im Liquor cerebrospinalis (CSF) nachgewiesen werden kann.
TREM2 aktiviert die nachgeschalteten Moleküle DNAX-activating Protein of 12 kDa (DAP12) und DAP10 durch Ladungswechselwirkungen in der Transmembrandomäne. DAP12, auch bekannt als TYRO Protein Tyrosinkinase-Bindungsprotein, vermittelt die Aktivierung der Spleen-Tyrosinkinasen Syk und p85 und reguliert das Zellschicksal. Der TREM2/DAP12-Signalweg führt zur Ca2+-Mobilisierung in Mausmakrophagen, während der TREM2/DAP10-Signalweg die Serin/Threonin-Proteinkinase und die extrazellulär signalregulierte Kinase (ERK) aktiviert.
Apolipoprotein E
Die C-terminale Lipidbindungsdomäne von ApoE befindet sich an den Positionen 244–272. Beim Menschen unterscheidet sich die Aminosäurezusammensetzung von ApoE an Position 112 oder 158. ApoE2 hat Cystein (Cys)-Reste an beiden Positionen, ApoE3 hat Cys an Position 112 und Arginin (Arg) an Position 158, und ApoE4 hat Arg-Reste an beiden Positionen. Andere Säugetiere haben eine einzige ApoE-Isoform mit Arg an der Position, die dem menschlichen ApoE 112 entspricht.
Im Gehirn wird ApoE hauptsächlich de novo von Astrozyten synthetisiert und durch ATP-binding Cassette Transporter A1 (ABCA1) und G1 (ABCG1) lipidiiert. ABCA1 interagiert mit Cholesterin und Phospholipiden, um Dimere zu bilden, die an lipidfreies Apolipoprotein binden und scheibenförmige HDL-Partikel bilden. Diese Partikel bestehen aus über 100 Lipidmolekülen, die von zwei Apolipoproteinmolekülen umgeben sind. ABCA1-Dimere dissoziieren dann und kehren in den Monomerzustand zurück, um den Prozess zu wiederholen.
Experimente mit ApoE-Knockout-Mäusen haben seine Bedeutung für die synaptische Integrität, Plastizität und dendritische Komplexität gezeigt. Eine beeinträchtigte synaptische Funktion ist ein pathologisches Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich AD. Veränderungen in den ApoE-Subtypen können seine Funktion beeinflussen und die synaptische Integrität und Plastizität verändern.
Interaktion von TREM2 und ApoE
TREM2 und ApoE regulieren gemeinsam die Bewegung von Phagozyten und myeloischen Zellen, was darauf hinweist, dass ihre Aktivitäten dieselben zellulären Funktionen beeinflussen. In TREM2−/−APP-PS1-Mäusen ist die ApoE-Signaltransduktion gehemmt, und der homöostatische Phänotyp der Mikroglia wird wiederhergestellt. Eine hohe Expression von TREM2 erhöht Plaques im Hippocampus und Kortex, die mit ApoE co-färben, während die Hemmung von TREM2 ApoE-positive Mikroglia und ApoE-bezogene Plaques verringert.
In APP/PS1-Mäusen und menschlichen Gewebeschnitten reduzieren Loss-of-Function-Varianten von TREM2 die Anhäufung von Mikroglia um Amyloid-Plaques und die Expression von ApoE, was die Co-Lokalisierung von Amyloid-Plaques und ApoE verringert. Diese Befunde legen nahe, dass die Expression und Funktion von TREM2 positiv mit der ApoE-Expression in Amyloid-Plaques korreliert sind, was darauf hindeutet, dass die ApoE-Expression von der TREM2-Regulation abhängen könnte.
Die ApoE-Hinge-Region, insbesondere die Reste 192–238, und eine separate hydrophobe Oberfläche von TREM2 tragen zur TREM2-ApoE-Bindung bei. Die Lipidierung von ApoE verändert seine Bindung an TREM2, da die Hinge-Region bei Lipidbeladung große Konformationsänderungen durchläuft. Die C-terminale Domäne von ApoE könnte ebenfalls zu direkten Interaktionen mit TREM2 beitragen, obwohl der spezifische molekulare Mechanismus ihres Zusammenspiels noch unklar ist.
TREM2/ApoE-Signalweg
Mikroglia sind entscheidend für die Homöostase des Zentralnervensystems (ZNS). Unter physiologischen Bedingungen wird TREM2 nur in Mikroglia im ZNS exprimiert. Der TREM2-Signalweg ist zentral für die Erkennung von Gewebeschäden und die Begrenzung ihrer Ausbreitung. Zusammen mit seinem wichtigen Liganden ApoE spielt der TREM2/ApoE-Signalweg eine bedeutende Rolle bei Erkrankungen wie AD, TBI und Neuroinflammation.
In APP-transgenen Mäusen tritt Neurodegeneration mit potenziellen Veränderungen in der Mikroglia des AD-Gehirns auf transcriptomischer Ebene von einem stationären Zustand zu einem krankheitsbezogenen Zustand auf. Diese krankheitsassoziierte Mikroglia (DAM) hat eine geringere Genexpression von Schlüsselhomöostase-Markern wie Tmem119, P2ry12 und Cx3cr1. Die Differenzierung von stationärer Mikroglia zu DAM erfolgt in zwei sequentiellen Stadien: Stadium 1 DAM-Umwandlung, die unabhängig von TREM2 ist, und Stadium 2 DAM, das von der TREM2-Signalgebung abhängt. In APP-Mäusen mit TREM2- oder ApoE-Defizienz kann die Mikroglia nicht von einem stationären Zustand in einen krankheitsbezogenen Zustand übergehen, was den Krankheitsverlauf und den kognitiven Abbau beschleunigt.
In mehreren neurodegenerativen Modellen induziert die Phagozytose apoptotischer Neuronen den Mikroglia-Neurodegenerations-Phänotyp (MGnD), der in mit neuritischen β-Amyloid (Aβ)-Plaques assoziierter Mikroglia in Maus-AD-Modellen und menschlichen AD-Patienten gefunden wird. ApoE bindet an TREM2 und fördert die Phagozytose apoptotischer Neuronen durch den TREM2-Signalweg unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Die ApoE-Signalgebung induziert auch die Expression von miR-155-MikroRNA in MGnD, einer wichtigen pro-inflammatorischen miRNA in verschiedenen Neuroinflammations-Mausmodellen.
Die TREM2-Knockout-Phagozytose-Mikroglia und SOD1-Mäuse regulieren die miR-155-Expression herunter, was darauf hinweist, dass die TREM2/ApoE-Signalgebung über miR-155 den Mikroglia-Verstärker modulieren kann, der die Kern-Mikroglia-spezifischen molekularen Marker kontrolliert.
ApoE fördert die Phagozytose apoptotischer Neuronen durch Mikroglia über den TREM2-Signalweg. Eingeschlossene apoptotische Neuronen bilden Phagosomen in Mikroglia, aktivieren TREM2 und regulieren Lipidstoffwechselgene durch nachgeschaltete Moleküle DAP12 und DAP10 hoch, aktivieren Lysosomen und bauen phagozytiertes neuronales Debris ab. Ein Teil des Abbauprodukts Cholesterin gelangt in das endoplasmatische Retikulum der Mikroglia und wird durch Acetyl-Coenzym-A-Acetyltransferase 1 in Cholesterylester (CEs) umgewandelt, um den Stoffwechsel und physiologische Aktivitäten aufrechtzuerhalten. Ein anderer Teil der CEs wird durch ABCA1- und ABCG1-Transporter aus der Mikroglia transportiert, bindet an ApoE, um die physiologische Aktivität der Mikroglia aufrechtzuerhalten.
Die Deletion von TREM2 oder ApoE führt zu Störungen des Cholesterintransports und -stoffwechsels in Mikroglia, was Dysfunktionen verursacht. In demyelinisierender Mausmikroglia beteiligt sich TREM2 am Transport und Stoffwechsel intrazellulärer CEs durch die Wahrnehmung von Lipiden. Der TREM2-Gen-Knockout verringert sowohl die Expression von intrazellulärem ApoE als auch den CEs-Spiegel, während der ApoE-Gen-Knockout eine Herunterregulierung von TREM2, DAP12 und Lipidstoffwechsel-bezogener Genexpression verursacht, was die neuronale Funktion beeinflusst.
Chronische Demyelinisierung beeinträchtigt den metabolischen Fluss von Cholesterin in Mikroglia, was eine Hochregulierung von Schlüssel-Lysosom-Genen wie Ctse und Ctsl bewirkt und Mikroglia in den reaktiven Zustand DAM umwandelt. Die Cholesterinakkumulation in Phagozyten kann die Metabolitenclearance behindern, die Geweberegeneration beeinträchtigen und ungünstige Immunantworten auslösen, was die Entzündungsregression und Reparatur beeinträchtigt.
Die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) phosphoryliert die Proteinkinase B (Akt), reguliert das Zellüberleben, das Wachstum und die Angiogenese als Reaktion auf extrazelluläre Signale. Die PI3K/Akt-Signalgebung hat anti-neuroinflammatorische, anti-oxidative Stress- und anti-apoptotische Eigenschaften in Neuronen und ist das nachgeschaltete Ziel des ApoE/TREM2-Signalwegs, das an der TREM2-vermittelten Entzündungsreaktion beteiligt ist.
Lipidtröpfchen-akkumulierende Mikroglia (LDAM) treten bei chronischer Entzündung und Alterung auf und sind durch die Anhäufung großer Mengen von Lipidtröpfchen (LDs) gekennzeichnet. LDAM hat eine defekte Phagozytose, hohe Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies und die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen. LDs in LDAM umfassen hauptsächlich Triglyceride (TG), Diglyceride und CEs, die an der Eicosanoid-Produktion, der Speicherung von Entzündungszytokinen, der Antigenpräsentation und der Entfernung nekrotischer Substanzen beteiligt sind.
Transmembranproteine wie CD33 regulieren den TREM2/ApoE-Signalweg. CD33 hemmt die autoimmune Aktivierung durch die Bindung an sialylierte selbstassoziierte molekulare Muster, aktiviert die SH2-haltige Proteintyrosinphosphatase (SHP) 1 und SHP2-Phosphatasen und hemmt den TREM2/DAP12-Signalweg. Eine erhöhte CD33-Expression im Frontalkortex von menschlichen AD-Patienten steht im Zusammenhang mit einer verringerten Aβ-Phagozytose nach der Hemmung des TREM2/DAP12-Signalwegs. Der CD33-Knockout verringert die Aβ-Last. TREM2 fördert die Anhäufung von CD68-positiver Mikroglia um Amyloid-Plaques, erhöht die ApoE-Expression, fördert die Plaquefibrose und -verdichtung und erhält die Plaquestabilität.
Rollen des TREM2/ApoE-Signalwegs bei Alzheimer
AD ist die wichtigste neurodegenerative Erkrankung, die weltweit über 40 Millionen Menschen betrifft und die Hauptursache für Demenz bei älteren Menschen ist. Die spät einsetzende AD (LOAD) betrifft etwa 50 % der Menschen im Alter von ≥85 Jahren. Über 30 AD-genetische Risikoloci wurden identifiziert, einschließlich ApoE- und TREM2-Varianten, die mit der Bildung von DAM im AD-Fortschritt zusammenhängen.
AD ist durch senile Plaques, bestehend aus Aβ-Peptid, und neurofibrilläre Tangles aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, gekennzeichnet. Die Anhäufung von Aβ-Peptid im Gehirn ist das initiale Ereignis bei AD, das 15 bis 20 Jahre vor den klinischen Symptomen auftritt, aufgrund des Immunclearance-Defekts des Gehirns. ApoE fängt Aβ ein, und TREM2 fördert die Endozytose und Clearance des ApoE-Aβ-Komplexes. Wenn Aβ einen Komplex mit LDL, CLU und ApoE bildet, transferiert ApoE Aβ an Mikroglia durch Bindung an TREM2, was die Aβ-Phagozytose verstärkt.
Die häufigste TREM2-Variante, R47H, beeinträchtigt die Ligandenbindung und erhöht das AD-Risiko um das Vierfache. TREM2-R62H-Varianten sind signifikant mit LOAD assoziiert. ApoE E4-Varianten erhöhen das AD-Risiko um das 3- bis 4-fache mit einer Kopie und um das 10- bis 12-fache mit zwei Kopien, wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, dass diese Varianten die Bindung von TREM2 und ApoE beeinflussen.
Rollen des TREM2/ApoE-Signalwegs bei Neuroinflammation
Neuroinflammation spielt eine entscheidende Rolle bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen. TREM2 und ApoE regulieren Mikroglia bei Neuroinflammation durch die Herunterregulierung von stationären Transkriptionsfaktoren, die Induktion von Entzündungsprogrammen, die Hochregulierung von Transkriptionsfaktoren und miR-155 und die Beschleunigung des intrazellulären Cholesterintransports, um die Zellfunktion aufrechtzuerhalten. Defekte verhindern, dass Mikroglia in einen krankheitsbezogenen Zustand übergehen, was physiologische Abwehrfunktionen wie Chemotaxis, Proliferation, Phagozytose und Überleben beeinträchtigt.
Die Aktivierung des TREM2-ApoE-Signalwegs bei Neuroinflammation führt dazu, dass DAM die Fähigkeit verliert, den neuronalen Verlust zu verhindern und tolerogene Signale an T-Zellen zu liefern, was die pro-inflammatorischen Eigenschaften von T-Zellen verstärkt und neuronale Schäden verursacht. Die Regulierung des MGnD-Phänotyps durch die Zielsetzung von TREM2 und ApoE kann die Mikroglia-Homöostase wiederherstellen und neurodegenerative Störungen behandeln. TREM2 kehrt die A1-Astrozyt-Aktivierung um, hemmt Neuroinflammation und unterdrückt hypertonieinduzierte Demenz. Die Rolle von ApoE im „Cross-Talk“ zwischen M1-Mikroglia und A1-Astrozyten muss noch verifiziert werden.
Rollen des TREM2/ApoE-Signalwegs bei traumatischer Hirnverletzung
TBI ist eine Hauptursache für Tod und Behinderung, wobei Überlebende kognitive Beeinträchtigungen, Angst und Depression entwickeln. TBI steht in engem Zusammenhang mit einem erhöhten Demenzrisiko, einschließlich chronischer traumatischer Enzephalopathie und AD. ApoE4 ist mit chronischer traumatischer Enzephalopathie bei TBI-Patienten assoziiert. TBI verursacht kognitive Beeinträchtigungen und erhöht die TREM2- und DAP12-Expression um die Verletzungsstelle in ApoE3- und ApoE4-Mäusen, was auf die Rekrutierung von Mikroglia an die Verletzungsstelle hinweist. In der akuten Phase von TBI ändert sich das Gen-Netzwerk, einschließlich TREM2 und DAP12, dramatisch. ApoE bindet an TREM2 auf der Mikroglia-Membran, aktiviert DAP12, hilft Mikroglia, geschädigtes Gewebe zu erkennen, aktiviert die phagozytische Funktion und verstärkt die Phagozytose, was eine akute Neuroinflammation verursacht.
Rollen des TREM2/ApoE-Signalwegs bei intrazerebraler Blutung
Die intrazerebrale Blutung (ICH) macht 15 % bis 20 % aller Schlaganfälle aus und weist eine hohe Mortalität und Morbidität auf. Zelltrümmer aus Nekrose und der Zerfall roter Blutkörperchen verursachen sekundäre Hirnschäden nach ICH, was zu Neuroinflammation, oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion, Blut-Hirn-Schranken-Störung und neuronaler Apoptose führt. Neuronale Apoptose führt zur Infiltration peripherer Immunzellen in das Hirngewebe, was die entzündliche Schädigung verschlimmert.
Die Kombination von TREM2 und ApoE bietet neuroprotektive Effekte durch die Reduktion des neuroinflammatorischen Sturms bei ICH. Die Behandlung mit dem ApoE-Mimik-Peptid COG1410 hemmt die akute Neuroinflammation 24 Stunden nach ICH. Die TREM2-Herunterregulierung durch small-interfering RNA und die PI3K-Hemmung durch LY294002 kehren die anti-inflammatorischen und anti-apoptotischen Effekte von COG1410 signifikant um, reduzieren die Mortalität durch die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs über TREM2 nach ICH.
TREM2/ApoE-Signalweg bei Atherosklerose
Makrophagen spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Atherosklerose. Schaumzellen, die hauptsächlich aus Blutmakrophagen stammen, führen zur Bildung von atherosklerotischen Plaques. ApoE ist essentiell für den peripheren Lipid- und Lipoprotein-Stoffwechsel, fördert die Entfernung von TG-reichen Lipoproteinen aus dem Kreislauf in die Leber. ApoE−/−-Mäuse sind ein gängiges Atherosklerose-Tiermodell.
Aortale TREM2hi-Makrophagen, eine neue Untergruppe von erkrankten Makrophagen, haben hochspezialisierte funktionelle Eigenschaften wie Lipidverarbeitung und katabolische Prozesse. TREM2hi-Makrophagen zeigen auffällige Ähnlichkeiten zu DAM bei AD, lokalisiert in der Nähe von Aβ-Plaques bei neurodegenerativen Erkrankungen und Apolipoprotein-A-I-abgeleiteten Amyloidablagerungen in atherosklerotischen Läsionen. TREM2hi-Makrophagen werden in ApoE−/−-Mäusen beobachtet, was darauf hindeutet, dass ApoE-Defizienz die TREM2-Expression erhöht, den Lipidtransport fördert und Atherosklerose beeinflusst.
Zusammenfassung
TREM2 und ApoE interagieren, wahrscheinlich durch die Bindung der ApoE-Hinge-Region an die hydrophobe Oberfläche der extrazellulären Domäne von TREM2. Ihre Auswirkungen auf Mikroglia und periphere Makrophagen fördern die Mikroglia-Aktivierung bei neurodegenerativen Erkrankungen, transformieren sie in verschiedene krankheitsbezogene Phänotypen, verstärken die phagozytische Funktion durch DAP12 und verstärken die akute Neuroinflammation. Mikroglia hemmen auch die Hochregulierung von Entzündungsfaktoren durch PI3K/Akt, schützen Neuronen vor übermäßigen Immunreaktionsschäden.
Der TREM2-ApoE-Signalweg induziert multiple Entzündungsreaktionen von Mikroglia im ZNS oder Makrophagen in der Peripherie, was ihn zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel für die Wiederherstellung der Mikroglia- oder Makrophagen-Homöostase bei neurodegenerativen Störungen, Neuroinflammation oder Atherosklerose macht. Zukünftige Forschungen sollten sich auf Strukturstudien des TREM2-ApoE-Komplexes konzentrieren, die molekularen Interaktionsdetails aufklären und diesen Signalweg moderat regulieren, um den Nutzen zu maximieren. Die biologische Bedeutung dieses Signalwegs und seine Immunfunktion, insbesondere bei der Regulation des Lipidstoffwechsels in Makrophagen, müssen noch aufgeklärt werden.
Trotz vielversprechender Erkenntnisse ist die klinische Anwendung des TREM2-ApoE-Signalwegs noch weit entfernt. Die Aufklärung des detaillierten Mechanismus der TREM2-ApoE-Interaktion würde die struktur-basierte Wirkstoffentwicklung erleichtern, was die Entwicklung von hochselektiven, nebenwirkungsarmen Therapeutika für verschiedene neurologische Erkrankungen ermöglichen würde.