Desmoplakin und klinische Manifestationen der Desmoplakin-Kardiomyopathie
Desmoplakin (DSP), kodiert durch das DSP-Gen auf Chromosom 6p24.3, ist ein essenzieller Bestandteil von Desmosomen. Diese spezialisierten Strukturen gewährleisten die zelluläre Adhäsion in Geweben mit mechanischer Belastung, wie dem Myokard und der Epidermis. DSP liegt in drei durch alternatives Spleißen generierten Isoformen vor: DSP-I (lang), DSP-Ia (intermediär) und DSP-II (kurz). Diese unterscheiden sich hauptsächlich in der Länge ihrer zentralen alpha-helikalen Domänen. DSP-I, die dominante kardiale Isoform, besitzt die vollständige alpha-helikale Domäne, während DSP-Ia die Hälfte und DSP-II zwei Drittel dieser Region fehlen. Obwohl DSP-II ursprünglich als hautspazifisch galt, wurden niedrige DSP-II-Transkriptmengen im Herzen (linker Vorhof, Ventrikel, interventrikuläres Septum) nachgewiesen. DSP-Ia kommt in Aortengewebe und epidermalen Keratinozyten vor, zeigt jedoch minimale Expression im Herzen.
Strukturelle und funktionelle Rolle von DSP
Desmosomen in Kardiomyozyten umfassen DSP, Desmoglein (DSG), Desmocollin (DSC), Plakoglobin (PKG) und Plakophilin (PKP). DSP verankert über seine C-terminalen Plakin-Repeat-Domänen (PRDs A, B, C) und eine Glycin-Serin-Arginin (GSR)-Domäne intermediäre Filamente (z. B. Desmin) an der Plasmamembran. Dies stabilisiert die mechanische Belastbarkeit durch Kraftverteilung. Zudem reguliert DSP die elektrische Kopplung durch Aufrechterhaltung von Connexin-43 (Cx43)-Gap Junctions und spannungsgesteuerten Natriumkanälen (Nav1.5). In Experimenten führte DSP-Silencing zu fehlerhafter Cx43-Lokalisation, reduzierter Natriumstromdichte und verlangsamter Leitungsgeschwindigkeit – Schlüsselfaktoren der Arrhythmogenese.
DSP ist für die Embryonalentwicklung unverzichtbar. Eine homozygote DSP-Deletion verursacht bei Mäusen Letalität am Embryonaltag 6.5 (E6.5) durch Adhäsionsdefekte und gestörte Proliferation. In Xenopus-Embryonen fördert DSP die epidermale Zellmigration während der Morphogenese, was seine Rolle über das Herz hinaus unterstreicht.
Molekulare Mechanismen der DSP-Kardiomyopathie
Wnt/β-Catenin-Signalweg
DSP-Mutationen beeinträchtigen die Desmosomenintegrität, wodurch PKG in den Nukleus freigesetzt wird. Nukleäres PKG konkurriert mit β-Catenin um die Bindung an TCF/LEF-Transkriptionsfaktoren und unterdrückt den kanonischen Wnt-Signalweg. Dies begünstigt Adipo- und Fibrogenese statt Myogenese. Die DSP-c.832delG-Frameshift-Variante erhöht beispielsweise nukleäres PKG, reduziert β-Catenin und fördert Fetteinlagerung und Fibrose im Myokard.
Hippo/YAP-Signalweg
DSP-Mangel aktiviert die Hippo-Kinasekaskade (MST1/2 und LATS1/2), was zur Phosphorylierung und Inaktivierung von Yes-assoziiertem Protein (YAP) führt. Inaktives YAP kann keine Kardiomyozytenproliferation anregen und hemmt über die Sequestrierung von β-Catenin im Zytoplasma den Wnt-Signalweg. Diese Dysregulation verstärkt die fibro-adipozytäre Ersatzbildung, ein Kennzeichen der arrhythmogenen Kardiomyopathie (ACM).
Connexin-43 (Cx43)-Dysregulation
DSP stabilisiert Cx43, indem es dessen lysosomale Degradation über die Hemmung des ERK1/2-MAPK-Signalwegs verhindert. DSP-Verlust beschleunigt die Cx43-Internalisierung und -Degradation, was die interzelluläre Kommunikation stört. Zudem interagiert DSP mit dem Mikrotubuli-bindenden Protein EB1, um den Cx43-Transport zur Plasmamembran zu steuern. Mutationen in der N-terminalen DSP-Region (z. B. N458Y, I533T) unterbrechen die EB1-Bindung, was zu fehlerhafter Cx43-Lokalisation und Gap-Junction-Dysfunktion führt.
Entzündungsreaktion
Myokardiale Verletzungen bei DSP-Kardiomyopathie lösen eine neutrophilenbetonte Entzündungsantwort aus, wobei Makrophagen und T-Zellen in fibrotischen Arealen persistieren. Klinische Fälle zeigen erhöhte 18F-Fluorodeoxyglukose (FDG)-Aufnahme in PET-Scans, ähnlich wie bei Myokarditis oder Sarkoidose. Rezidivierende Entzündungsschübe beschleunigen linksventrikuläre (LV-) Fibrose und systolische Dysfunktion.
Klinisches Spektrum der DSP-Kardiomyopathie
Linksdominante arrhythmogene Kardiomyopathie
Die 2019 als eigenständige ACM-Subklasse eingestufte DSP-Kardiomyopathie betrifft vorwiegend den LV. Charakteristisch sind episodische Myokardschäden, Fibrose vor systolischer Dysfunktion und hohe ventrikuläre Arrhythmielast. DSP-Mutationsträger zeigen Synkopen, plötzlichen Herztod (SCD) oder Herzinsuffizienz. Eine DSP-c.3735_3741dupAAATCGA-Variante verursachte beispielsweise schwere LV-Hypokinese, Dilatation und mid-myokardiales Late Gadolinium Enhancement bei einem Patienten mit belastungsinduziertem SCD. Trunkierende Mutationen (z. B. c.6310delA) korrelieren mit aggressiven Phänotypen wie LV-Noncompaction (LVNC) oder dilatativer Kardiomyopathie (DCM).
Overlap-Syndrome und Fehldiagnosen
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Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC):
DSP-Mutationen sind für 10–15 % der ARVC-Fälle (ARVC8) verantwortlich. Im Gegensatz zur PKP2-assoziierten ARVC zeigt die DSP-Kardiomyopathie oft biventrikuläre oder LV-dominante Fibrose, was die Sensitivität der Task-Force-Kriterien mindert. -
LV-Noncompaction (LVNC):
Trunkierende DSP-Mutationen (z. B. c.5208_5209delAG) verursachen hypertrabekulierte Ventrikel und Noncompaction. Die DSP-c.1339C>T-Variante ist mit früh einsetzender LVNC und schwerer Herzinsuffizienz assoziiert. -
Dilatative Kardiomyopathie (DCM):
Rezessive DSP-Varianten (z. B. compound heterozygote Träger) manifestieren sich als früh beginnende DCM ohne kutane Beteiligung. Progrediente Fibrose durch rezidivierende Myokardschäden unterscheidet DSP-Kardiomyopathie von idiopathischer DCM. -
Myokarditis-Mimikry:
Akute LV-Schäden bei DSP-Kardiomyopathie imitieren virale Myokarditis. Eine heterozygote DSP-p.Arg1458Ter-Variante wurde bei Brüdern mit belastungsinduzierter Myokarditis identifiziert. Die kardiale MRT zeigt subepikardiales Late Gadolinium Enhancement und Entzündung, oft fehldiagnostiziert als Sarkoidose.
Kardio-kutane Syndrome
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Naxos-Krankheit und Carvajal-Syndrom:
Rezessive DSP-Mutationen verursachen die Naxos-Krankheit (wolliges Haar, palmoplantare Keratodermie [PPK], ARVC) und das Carvajal-Syndrom (PPK, wolliges Haar, LV-dominante Kardiomyopathie). Trunkationen in den C-terminalen DSP-Plakin-Domänen (z. B. Exon 23–24) stören die Filamentbindung, was zu früh einsetzenden Arrhythmien und Herzinsuffizienz führt. -
Erythrokeratodermia-Cardiomyopathie (EKC)-Syndrom:
De-novo-Missense-Mutationen in der DSP-Spectrin-Repeat-Domäne (z. B. p.Ser597Leu) verursachen Erythrokeratodermie, Ichthyose, Enamelldefekte und progressive Kardiomyopathie. Diese Mutationen beeinträchtigen Desmosomenbildung und Lipidsekretion in Keratinozyten.
Diagnostische und therapeutische Implikationen
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zeigen, dass trunkierende DSP-Mutationen (z. B. c.3737dupA) schwere LV-Dysfunktionen verursachen, während Missense-Varianten (z. B. p.His1684Arg) vorwiegend Ionenkanäle beeinflussen und Leitungsstörungen auslösen. DSP-Suppression in iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten reduziert Nav1.5- und L-Typ-Kalziumströme, verkürzt die Aktionspotentialdauer und erhöht transienten Auswärts-Kaliumstrom – Befunde, die mit Arrhythmieanfälligkeit vereinbar sind.
Die familiäre Screening ist entscheidend, da 41 % der Probanden Verwandte mit SCD haben. Kardiale MRT und 18F-FDG-PET helfen, DSP-Kardiomyopathie von entzündlichen oder ischämischen Erkrankungen abzugrenzen. Neue Therapien, die Wnt- (z. B. Lithium) oder Hippo-YAP-Signalwege modulieren, könnten fibro-adipogene Umbauprozesse bremsen.
Fazit
Die DSP-Kardiomyopathie repräsentiert eine eigenständige ACM-Subklasse mit heterogenen klinischen Manifestationen und Überlappungen zu ARVC, LVNC, DCM und Myokarditis. Pathogenetisch entscheidend sind gestörte Zelladhäsion, dysregulierte Wnt/Hippo-Signalwege und Entzündungskaskaden. Die Erkennung genotypspezifischer Muster – wie LV-Prädilektion bei trunkierenden Mutationen oder kardio-kutane Beteiligung bei rezessiven Varianten – ist für Diagnose und Risikostratifizierung essenziell. Zukünftige Forschung muss die Pathogenität von DSP-Polymorphismen klären und gezielte Therapien zur Progressionsmodifikation entwickeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001581