Die Rolle der let-7-Familie bei der Invasion und Metastasierung von Osteosarkom
Das Osteosarkom (OS) ist ein primär maligner Knochentumor, der hauptsächlich Kinder und Jugendliche betrifft und eine erhebliche Bedrohung für ihre Gesundheit darstellt. Es entsteht typischerweise in der Metaphyse langer Röhrenknochen und stammt aus mesenchymalen Zellen, was etwa 20 % aller primären Knochentumore ausmacht. Die jährliche Inzidenz von OS wird auf etwa 1 bis 3 Millionen Fälle geschätzt, wobei die Mehrheit der Patienten zwischen 8 und 9 Jahre alt ist. Die let-7-Familie der microRNAs (miRNAs) hat sich als wichtiger Regulator in verschiedenen biologischen Prozessen, einschließlich Zellteilung, Proliferation und Apoptose, herausgestellt. Aktuelle Studien haben die Rolle von let-7 als Tumorsuppressor hervorgehoben, wobei seine Expression in verschiedenen Tumorgeweben, einschließlich OS, oft reduziert ist. Diese Übersicht befasst sich mit den Mechanismen, durch die die let-7-Familie die Invasion und Metastasierung von OS beeinflusst.
Die let-7-Familie besteht aus hochkonservierten miRNAs, die eine zentrale Rolle in zellulären Funktionen bei mehrzelligen Organismen spielen. Diese miRNAs regulieren die Genexpression, indem sie an Ziel-messenger-RNAs (mRNAs) binden, was zu deren Abbau oder Translationshemmung führt. Die let-7-Familie wurde erstmals in Caenorhabditis elegans entdeckt und wurde seitdem in verschiedenen Arten, einschließlich des Menschen, identifiziert, wo 12 let-7-kodierende Gene gefunden wurden: let-7a-1, let-7a-2, let-7a-3, let-7b, let-7c, let-7d, let-7e, let-7f-1, let-7f-2, let-7g, let-7i und mir-98.
Die Forschung hat sich zunehmend auf die Auswirkungen von Mitgliedern der let-7-Familie auf die Tumorgenese konzentriert. Liu et al. fanden beispielsweise heraus, dass eine verringerte Expression von let-7 in oralen Plattenepithelkarzinomzellen mit einer erhöhten Expression von High-Mobility-Protein A2, einem Gen, das mit der epithelialen Transformation verbunden ist, assoziiert war. Diese negative Korrelation legt nahe, dass let-7 die epitheliale Transformation, einen grundlegenden Prozess der Tumorinvasion, hemmen könnte. Darüber hinaus wurde die Interaktion zwischen let-7 und Fas, einem Tumornekrosefaktor-Rezeptor, untersucht. Fas induziert Apoptose durch Bindung an seinen Liganden, Tumornekrosefaktor-alpha. Die Hemmung von let-7 bei Patienten mit Dickdarmkrebs führte zu einer erhöhten Fas-Expression und verstärkter Apoptose von Krebszellen, was auf einen regulatorischen Rückkopplungskreis zwischen let-7 und Fas hinweist.
Lin28, ein konserviertes RNA-bindendes Protein, hemmt die Reifung von let-7. Ähnlich wie Fas ist Lin28 ein nachgeschaltetes Ziel von let-7 und spielt eine Rolle bei der Tumorgenese, indem es die let-7-Generation beeinflusst. Let-7 hemmt die Lin28-Translation durch Bindung an die 3′-untranslatierten Region (UTR) der Lin28-mRNA, wodurch ein negativer Rückkopplungskreis etabliert wird. Der Lin28-let-7-Weg ist an verschiedenen biologischen Funktionen beteiligt, einschließlich der Stammzellerhaltung und der Tumorgenese.
Im Kontext von OS hat sich gezeigt, dass die let-7-Familie die Zellproliferation hemmt und Apoptose fördert, indem sie die Expression von Zielgenen reguliert. Beispielsweise führt die Überexpression von let-7a zu verringerten Spiegeln von Aurora-B (AURKB), einer Serin/Threonin-Kinase, die an der Mitoseregulation beteiligt ist. Eine abnormale Aktivität von AURKB kann zu genetischer Instabilität und Krebs führen. Pi et al. berichteten, dass die Überexpression von let-7a die Invasion, Proliferation und Migration von OS-Zellen hemmt, während die Überexpression von AURKB diese malignen Phänotypen wiederherstellt. Dies legt nahe, dass die therapeutische Regulation von let-7a und AURKB eine neuartige Strategie für die OS-Behandlung sein könnte.
Epigenetische Dysregulation durch Polycomb-Gruppen (PcG)-Proteine spielt ebenfalls eine Rolle bei der OS-Entwicklung. Polycomb-repressive Komplex 1 (PRC1), eine Komponente der PcG-Proteine, umfasst Chromobox-Homologe (CBX) wie CBX2. Han et al. fanden heraus, dass let-7a die CBX2-mRNA-Expression durch Bindung an deren 3′-UTR hemmt und dadurch die OS-Zellproliferation hemmt. Umgekehrt kehrt die Überexpression von CBX2 diesen Effekt um, was die Bedeutung der let-7a/CBX2-Achse im OS-Fortschritt unterstreicht.
Der Insulin-like-Growth-Factor-1-Rezeptor (IGF1R) ist ein weiteres Ziel von let-7 in OS. IGF1R ist in vielen Tumoren, einschließlich OS, überexprimiert und mit der Tumorentwicklung verbunden. Zhang et al. zeigten, dass let-7b die IGF1R-Expression durch Bindung an dessen 3′-UTR negativ reguliert und dadurch die OS-Zellproliferation und -invasion hemmt. Dies legt nahe, dass die let-7b/IGF1R-Achse ein potenzielles therapeutisches Ziel für OS sein könnte.
Die menschliche Apurinic/Apyrimidinic-Endonuklease 1 (APE1) ist an der DNA-Schadensreparatur und der Redox-Regulation beteiligt und spielt eine Rolle bei der Strahlentherapieresistenz von OS. Dai et al. bestätigten, dass APE1 die miRNA-Expression in OS-Zellen, einschließlich let-7b und let-7i, durch Regulation der DNA-Bindungsaktivität von Nuclear-Factor-Kappa B (NF-kB) beeinflusst. Dies legt nahe, dass APE1 den OS-Fortschritt durch Modulation der miRNA-Expression beeinflussen könnte.
Rhotekin (RTKN), ein kleines GTP-bindendes Protein, ist in verschiedenen malignen Tumoren hoch exprimiert und mit der Infiltration und Metastasierung von Tumorzellen assoziiert. Rong et al. identifizierten RTKN als direktes Ziel von let-7d. Die Überexpression von let-7d in U2OS-Zellen führte zu einer verringerten RTKN-mRNA-Expression und hemmte die Zellproliferation, -migration und -invasion, was darauf hindeutet, dass die let-7d/RTKN-Regulation ein neuartiger therapeutischer Ansatz für OS sein könnte.
Chen et al. fanden heraus, dass ein RNA-bindendes Protein, TARBP2, die let-7f-5p-Expression in OS-Zellen erhöht, was auf einen regulatorischen Rückkopplungskreis zwischen let-7f-5p und TARBP2 hinweist. Dieser Kreis wird durch Hypoxie induziert, die den malignen Phänotyp von OS-Zellen fördert und den Wnt-Signalweg aktiviert. Zhou et al. berichteten, dass Hsa-let-7g, ein weiteres Mitglied der let-7-Familie, die OS-Proliferation und Lungenmetastasierung bei Nacktmäusen verstärkt. Hsa-let-7g reduziert die Expression von HOXB1, einem Mitglied der Hox-Gene, und aktiviert dadurch den NF-kB-Weg, was die OS-Entwicklung fördert.
Zusammenfassend spielt die let-7-Familie eine entscheidende Rolle bei der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von OS-Zellen sowie bei der Invasion und Metastasierung von OS. Die Familienmitglieder regulieren verschiedene Zielgene, einschließlich AURKB, CBX2, IGF1R, APE1, RTKN und HOXB1, durch komplexe Rückkopplungskreise und Signalwege. Während die Forschung zur Rolle der let-7-Familie in OS noch in den Anfängen steht, sind die potenziellen therapeutischen Anwendungen der Zielrichtung auf let-7-Familienmitglieder und ihre regulatorischen Wege vielversprechend. Weitere Studien sind erforderlich, um die Mechanismen, die der Beteiligung von let-7 an OS zugrunde liegen, vollständig aufzuklären und sein klinisches Potenzial zu erforschen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002070