Die Rolle neutrophiler extrazellulärer Fallen in der entzündlichen Entwicklung bei schwerer akuter Pankreatitis
Die schwere akute Pankreatitis (SAP) ist eine lebensbedrohliche abdominale Erkrankung mit zwei Mortalitätsgipfeln: der erste tritt früh durch organversagensassoziierte systemische Entzündungsreaktionen auf, der zweite später aufgrund infektiöser Komplikationen. Neutrophile Granulozyten, die häufigsten weißen Blutkörperchen, spielen eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf der SAP. Neben ihrer klassischen Beteiligung an Chemokin- und Zytokinkaskaden, Phagozytose und Degranulation tragen neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) maßgeblich zu Entzündungsreaktionen bei SAP bei. Diese Übersichtsarbeit diskutiert die Rolle von NETs in der Pathogenese der SAP und deren Komplikationen, einschließlich Multiorganschäden, infizierter Pankreasnekrose (IPN) und Thrombose, sowie potenzielle NETs-zielende Therapiestrategien.
Einführung in die schwere akute Pankreatitis
SAP beginnt mit einer lokalen Pankreasschädigung und führt zu systemischer Inflammation mit einer Mortalität von ca. 30%. Der erste Mortalitätsgipfel innerhalb der ersten zwei Wochen resultiert aus einem systemischen Entzündungssturm, der zweite nach zwei Wochen durch Sepsis bei IPN. Neutrophile infiltrieren früh das entzündete Pankreas und setzen Entzündungsmediatoren frei, was lokale und systemische Komplikationen wie Organversagen, Thrombosen und IPN auslöst. NETs verschlimmern die Pankreasentzündung und fördern die retrograde Migration von Neutrophilen in den Kreislauf.
Komponenten und Bildung von NETs
NETs bestehen aus decondensiertem Chromatin, verknüpft mit Histonen, Neutrophilen-Elastase (NE), Myeloperoxidase (MPO) und anderen Proteinen. Sie entstehen durch NETose, einem Prozess mit zwei Hauptwegen: dem NADPH-Oxidase (NOX)-abhängigen und dem NOX-unabhängigen Mechanismus. Der NOX-abhängige Weg wird durch PMA, Bakterien oder Zytokine aktiviert, führt zur ROS-Produktion und Histoncitrullinierung durch PAD4, was Chromatin-Decondensation und Zellmembranzerstörung bewirkt. Der NOX-unabhängige Weg wird durch Kalzium oder Thrombozyten vermittelt und involviert Src-Kinase- und ERK-Signalwege.
Rolle von NETs in SAP und Komplikationen
Pankreasschädigung und Mikrozirkulationsstörung:
NETs verstärken frühe Pankreasläsionen und verschlechtern die Mikrozirkulation durch Endothelaktivierung, Gefäßleckagen und Thrombosen. Histone induzieren vWF-Freisetzung, während NETs als Gerüst für Thrombozytenaggregation dienen.
Akute Lungenschädigung (ALI/ARDS):
NE und Histone aus NETs erhöhen die alveolokapilläre Permeabilität, stören die Endothelbarriere und fördern Mikrothrombosen. NETs induzieren zudem M1-Makrophagenpolarisation und Pyroptose alveolärer Makrophagen.
Akute Nierenschädigung (AKI):
Histone und MPO verursachen glomeruläre Endothelzellschäden und thrombotische Mikroangiopathie. NETs stören die Nierenmikrozirkulation und induzieren Tubulusnekrosen.
Akute Herz- und Darmschädigung:
NETs führen zu kardialer Fibrose, diastolischer Dysfunktion und Myokardinfarkt. Im Darm schädigen Histone Epithelzellen, destabilisieren Tight Junctions und fördern bakterielle Translokation.
Infizierte Pankreasnekrose und Sepsis:
NETs begünstigen Pankreasnekrose und Darmbarrierestörungen, begünstigen jedoch auch die Abgrenzung nekrotischer Areale. In der Sepsis haben NETs eine duale Rolle: frühe Pathogenabwehr vs. späte Gewebeschädigung durch Hyperinflammation und Thrombenbildung.
Therapeutische Strategien gegen NETs
Hemmung der NET-Bildung:
Inhibitoren von TLR4, PKC oder PAD4 (z. B. Thrombomodulin, Aspirin) reduzieren NETose und Organschäden. PAD4-Inhibitoren verbessern in Tiermodellen die Überlebensrate.
Zerstörung der NET-Struktur:
DNase I depolymerisiert NETs-DNA und vermindert Neutrophileninfiltration. Kombinationen mit Antibiotika verbessern die Sepsisprognose.
Inhibition der NET-Aktivität:
Heparin neutralisiert Histone, Thrombomodulin hemmt Thrombozytenaggregation, aktiviertes Protein C blockiert Histoncytotoxizität.
Zusammenfassung
NETs sind essenziell für die angeborene Immunabwehr, doch exzessive Bildung verschlimmert Entzündung und Organdysfunktion bei SAP. Therapien, die NET-Bildung, -Struktur oder -Komponenten gezielt hemmen, könnten die SAP-Behandlung revolutionieren. Weitere Forschung ist notwendig, um klinisch sichere und wirksame NETs-zielende Interventionen zu entwickeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002359