Die Rolle von AKR1C3 in der Malignität
Die Aldo-Keto-Reduktase (AKR)-Superfamilie umfasst über 190 Mitglieder, die in 16 distinkte Familien eingeteilt werden. Unter diesen ist AKR1C3, ein Subtyp der Aldosteron-Reduktase-Familie 1, durch das AKR1C3-Gen kodiert. Ursprünglich aus einer humanen Prostata-cDNA-Bibliothek kloniert, ist AKR1C3 eine lösliche, monomerische NADP(H)-abhängige Oxidoreduktase. Es weist eine hohe Sequenzidentität mit anderen Mitgliedern der AKR1C-Familie auf, insbesondere 86 % mit AKR1C1, AKR1C2 und AKR1C4. AKR1C3 spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel und der Biosynthese von Östrogenen, Androgenen, Progesteron und Prostaglandinen.
AKR1C3 beim Prostatakarzinom
Beim Prostatakarzinom (PCa) ist AKR1C3 in verschiedene onkogene Prozesse involviert. Wang et al. zeigten, dass AKR1C2 und AKR1C3 die Umwandlung von Prostaglandin D2 (PGD2) in Prostaglandin F2 (PGF2) vermitteln, was die Proliferation von Prostatakarzinomzellen über die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren für PGF2α und den PI3K/Akt-Signalweg verstärkt. Die Überexpression von AKR1C3 begünstigt die Akkumulation von PGF2α, fördert die PCa-Zellproliferation und verleiht Strahlungsresistenz durch Aktivierung des MAPK-Signalwegs. Dies führt zur Hochregulierung von phosphoryliertem MEK (p-MEK) und phosphoryliertem ERK (p-ERK) 1/2 sowie zur Reduktion von PPARγ.
Der ERG-Transkriptionsfaktor reguliert die AKR1C3-Expression in PCa-Zellen durch direkte Bindung an das AKR1C3-Gen. ERG fördert Zellmigration, Invasion, Dedifferenzierung, epithelial-mesenchymale Transition (EMT) und Androgenrezeptor-Signaltransduktion. Zusätzlich kann der nukleäre Rezeptor ERRα die AKR1C3-Expression modulieren, wobei ERG und ERRα synergistisch das Wachstum fortgeschrittener PCa-Läsionen antreiben.
Als kritische Androgen-Synthase ermöglicht AKR1C3 die Androgenbiosynthese und -rezeptoraktivierung im PCa. Wang et al. fanden, dass AKR1C3 in aggressiven PCa-Zelllinien überexprimiert wird und einen EMT-Phänotyp durch ERK-Aktivierung induziert, was Transkriptionsfaktoren wie ZEB1, Twist1 und Slug hochreguliert. Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in AKR1C3 korrelieren mit Serumtestosteronspiegeln unter Androgendeprivationstherapie (ADT) und könnten die Progression zum kastrationsresistenten PCa bei japanischen Patienten vorhersagen.
AKR1C3 katalysiert auch die Umwandlung von PGD2 zu 11β-PGF2α, welches proliferative Transkriptionsfaktoren wie NF-κB aktiviert. Die Überexpression von AKR1C3 steigert das Überleben und die Angiogenese von PC-3-Zellen durch Androgen- und Östrogenstoffwechsel, was den IGF-1- und AKT-Signalweg aktiviert und die VEGF-Expression in PCa-Zellen erhöht.
AKR1C3 beim Mammakarzinom
Beim Mammakarzinom (BRC) ist eine AKR1C3-Überexpression mit schlechter Prognose assoziiert. AKR1C3 erhöht das 17β-Östradiol/Progesteron-Verhältnis im Brustgewebe, und PGF2α-Epimere aktivieren PGF-Rezeptoren, wodurch PPARγ seiner anti-proliferativen PGJ2-Liganden beraubt wird. Yoda et al. berichteten, dass 11β-PGF2α, gebildet durch AKR1C3, ERK und CREB phosphoryliert und so die Slug-Überexpression in BRC-Zellen über den PGF2α-Rezeptor induziert. Dieser Mechanismus reduziert die Chemotherapieempfindlichkeit von BRC-Zellen.
Zhong et al. zeigten, dass AKR1C3-Überexpression zum Verlust des Tumorsuppressors PTEN führt, was eine deutliche Aktivierung von AKT zur Folge hat.
AKR1C3 beim Endometriumkarzinom
Im Endometriumkarzinom (EC) ist AKR1C3 ein Schlüsselenzym der Estrogenkonzentration. Die Wirkungen von Östrogen und Progestin werden sowohl auf Rezeptorebene als auch prä-rezeptorisch durch die Interkonversion aktiver und inaktiver Hormone reguliert. Die Expression von AKR1C1 und AKR1C3 in EC bestimmt das Pregnenolon (P)/Estradiol (E2)-Verhältnis und beeinflusst die Tumorprogression.
Li und Narahara fanden, dass 15-Deoxy-D12,14-PGJ2, ein PPARγ-Ligand, die AKR1C3-Proteinexpression in drei EC-Zelllinien stark hochreguliert und den Zellzyklus in der G2-Phase arrestiert.
AKR1C3 beim Urothelkarzinom
Beim Urothelkarzinom (UBC) sind genetische Variationen in AKR1C3 und anderen Genen des Polyzyklischen-Aromatischen-Kohlenwasserstoff (PAK)- und Aromatische-Amine (AA)-Stoffwechsels mit einem erhöhten UBC-Risiko assoziiert. Figueroa et al. analysierten 65 SNPs in 15 durch Tabakkarzinogene aktivierten Genen und identifizierten AKR1C3 als Risikofaktor. Tiryakioglu et al. berichteten eine starke Assoziation zwischen AKR1C3-Varianten und UBC-Risiko, wobei der homozygote rs12529-Genotyp negativ und rs1937920 positiv mit UBC korreliert.
AKR1C3 in der Akuten Myeloischen Leukämie
In der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) reguliert AKR1C3 die Proliferation, Differenzierung und Apoptose myeloischer Zellen. Überexpression unterdrückt die ATRA-induzierte Differenzierung, während Herunterregulierung diese vermittelt. Verma et al. zeigten, dass AKR1C3-Inhibitoren in Kombination mit Etoposid oder Daunorubicin die Zytotoxizität in AML-Zelllinien potenzieren. Neue AKR1C3-Inhibitoren ermöglichen deutliche Chemotherapiedosisreduktionen und resensibilisieren resistente AML- und T-ALL-Zellen.
Mechanismen von AKR1C3 in der Malignität
AKR1C3 wirkt in hormonabhängigen Tumoren (PCa, BRC, EC) über Hormonstoffwechsel und Signalwege wie PI3K/Akt und MAPK. In hormonunabhängigen Tumoren (AML, Magen-, Lungen-, Hirntumoren) beeinflusst es Proliferation und Differenzierung via NF-κB, IGF-1/AKT und ERK/CREB.
Zukünftige Forschungsrichtungen
Zukünftige Studien sollten den Einfluss von AKR1C3-Knockdown oder -Überexpression auf Tumorbiologie (Migration, Invasion, Angiogenese) mittels Immunhistochemie, Omics und klinischer Forschung untersuchen, um die Rolle von AKR1C3 in der Malignität vollständig aufzuklären.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001379