Die Rolle von FGF21 in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen

Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21), ein metabolischer Regulator mit pleiotropen Effekten auf Glukose- und Lipidstoffwechsel, hat sich als entscheidender Mediator der kardiovaskulären Gesundheit erwiesen. Da kardiovaskuläre Erkrankungen (CVDs) weltweit die führende Ursache für Morbidität und Mortalität bleiben, bietet das Verständnis der molekularen Mechanismen, durch die FGF21 die kardiovaskuläre Pathophysiologie beeinflusst, vielversprechende therapeutische Ansätze. Dieser Artikel untersucht umfassend die Rolle von FGF21 bei Schlüsselerkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit (KHK), Myokardinfarkt (MI), Kardiomyopathie (CMP) und Herzinsuffizienz (HI) und analysiert dessen protektive Mechanismen auf zellulärer und systemischer Ebene.

FGF21 und koronare Herzkrankheit

Die koronare Herzkrankheit, die hauptsächlich durch Atherosklerose verursacht wird, umfasst Lipidablagerungen, endotheliale Dysfunktion und Plaquebildung in Koronararterien. Klinische und präklinische Studien identifizieren FGF21 sowohl als Biomarker als auch als Therapeutikum bei KHK. Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris (UAP) sind die Serum-FGF21-Spiegel im Vergleich zu stabiler Angina oder gesunden Kontrollen signifikant erhöht, was auf eine Rolle als Prädiktor akuter Koronarereignisse hindeutet. Paradoxerweise besteht eine U-förmige Beziehung zwischen Serum-FGF21-Spiegeln und Mortalität bei KHK-Patienten, wobei sowohl niedrige als auch hohe Konzentrationen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko korrelieren.

Mechanistisch mildert FGF21 Atherosklerose über mehrere Pfade:

Endothelialer Schutz: FGF21 verhindert endotheliale Dysfunktion durch Aktivierung des CaMKK2 (Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Kinase 2)-AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase)-Signalwegs, der die Phosphorylierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) und die NO-Produktion steigert. Dies reduziert oxidativen Stress und Apoptose in Endothelzellen unter Hyperglykämie oder oxidiertem LDL (ox-LDL).
Regulation des Lipidstoffwechsels: In ApoE⁻/⁻-Mäusen senkt FGF21 Serumtriglyzeride, Gesamtcholesterin und LDL-C, während es HDL-C erhöht. Es hemmt hepatisches SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2), um die Cholesterinsynthese zu reduzieren, und fördert ATP-Bindungs-Cassette-Transporter ABCA1/ABCG1 in Makrophagen, um den Cholesterinefflux zu verbessern.
Antientzündliche Effekte: FGF21 hemmt das NLRP3-Inflammasom, reduziert die Sekretion von Interleukin-1β (IL-1β) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und downreguliert NF-κB-Signale, was die vaskuläre Entzündung und Makrophageninfiltration in atherosklerotischen Plaques abschwächt.

FGF21 bei Myokardinfarkt und Ischämie-Reperfusions-Schaden

Der Myokardinfarkt, charakterisiert durch ischämisch bedingten Kardiomyozyten-Tod, induziert kompensatorische Anstiege von kardialem und zirkulierendem FGF21. Serum-FGF21 erreicht 24 Stunden post-MI seinen Höhepunkt und bleibt sieben Tage erhöht, was mit schlechten Outcomes wie Reinfarkt und Mortalität korreliert. In Rodentienmodellen verschlechtert FGF21-Mangel die postinfarktbedingte Dysfunktion, während exogenes FGF21 die linksventrikuläre Ejektionsfraktion verbessert und die Infarktgröße reduziert.

Schlüsselmechanismen umfassen:

Aktivierung des AMPK-SIRT1-PGC-1α-Signalwegs: FGF21 steigert mitochondriale Biogenese und Energiestoffwechsel über PGC-1α (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma Coactivator 1-alpha), wodurch metabolischer Stress unter Ischämie gemildert wird.
Antiapoptotische Effekte: FGF21 unterdrückt Caspase-3-Aktivität und das Bax/Bcl-2-Verhältnis in Kardiomyozyten, vermittelt durch PI3K/Akt-Signale und Hemmung der Fas/FADD-Pfade.
Adiponectin-Induktion: Muskelderniertes FGF21 erhöht plasma-Adiponectin, das Angiogenese in der Infarktgrenzzone fördert und Entzündungszytokine wie IL-6 reduziert.

Bei Ischämie-Reperfusions(I/R)-Schäden verbessert FGF21 den autophagischen Flux über Beclin-1/Vps34 (Vakuoläre Protein-Sortierung 34) und stärkt das Zellüberleben. Es mildert oxidativen Stress durch Aktivierung des Akt/GSK3β (Glykogen-Synthase-Kinase 3β)-Pfads und erhält mitochondriale Funktion.

FGF21 bei diabetischer und anderer Kardiomyopathien

Diabetische Kardiomyopathie (DCM), gekennzeichnet durch Lipidakkumulation und Fibrose, wird durch FGF21 moduliert:

Reduktion von Lipotoxizität: FGF21 hemmt CD36 und FATP (Fettsäure-Transportprotein), verringert Lipidaufnahme in Kardiomyozyten und aktiviert AMPK/ACC/CPT1 (Carnitin-Palmitoyltransferase I), um die β-Oxidation zu steigern.
Antioxidative Effekte: Durch Hochregulation von SOD2 (Superoxid-Dismutase 2) und UCP3 (Entkoppelndes Protein 3) neutralisiert FGF21 reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Der Nrf2/ARE-Pfad verstärkt antioxidative Abwehrmechanismen.
Antifibrotische Wirkungen: FGF21 unterdrückt TGF-β (Transformierender Wachstumsfaktor Beta)-Signale, reduziert Kollagenablagerungen und kardiale Fibrose.

Bei hypertensiver Kardiomyopathie neutralisiert FGF21 Angiotensin II (Ang II)-induzierte Hypertrophie durch Aktivierung von ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2), das Ang II in Ang-(1–7) umwandelt. Bei alkoholischer Kardiomyopathie schützt FGF21 vor mitochondrialer Dysfunktion, wie erhöhte kardiale FGF21-Spiegel bei chronischem Alkoholkonsum zeigen.

FGF21 und Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz, insbesondere mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), ist mit erhöhten zirkulierenden FGF21-Spiegeln assoziiert. In einer Kohorte von 1.132 Diabetikern sagte ein niedriger basaler FGF21-Spiegel reduzierte major adverse cardiovascular events (MACE) voraus. Mechanismen umfassen:

SIRT1/PGC-1α-Aktivierung: SGLT2-Hemmer (Natrium-Glukose-Cotransporter-2) upregulieren FGF21, verbessern mitochondriale Funktion und Autophagie in Kardiomyozyten.
Entzündungsmodulation: FGF21 reduziert NLRP3-Inflammasomaktivität und IL-1β-Freisetzung, was maladaptives Remodeling abschwächt.

Bei kardialer Kachexie, einer Komplikation der HI mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), korrelieren erhöhte FGF21-Spiegel mit Muskelschwund, was auf eine Rolle in metabolischer Dysregulation hinweist.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen

Trotz des therapeutischen Potenzials stehen translationale Hürden im Weg. Die kurze Halbwertszeit und Instabilität von FGF21 erfordern modifizierte Analoga wie PF-05231023, das in Primaten und Diabetikern lipid-senkende Effekte zeigte. Bedenken bezüglich Knochenverlust in Rodentienmodellen bedürfen weiterer humaner Validierung. Zudem erschwert die duale Rolle von FGF21 als protektives Hormon und Biomarker metabolischen Stresses die klinische Interpretation.

Neue Strategien kombinieren FGF21 mit GLP-1-Agonisten (Glucagon-like Peptide-1), um metabolische Synergien zu nutzen. Zukünftige Studien müssen gewebespezifische Signalwege klären und Diskrepanzen zwischen präklinischen und klinischen Beobachtungen lösen.

10.1097/CM9.0000000000001890