Disulfiram: Ein neuartiges umgewidmetes Medikament für die Krebsbehandlung
Krebs stellt weiterhin eine der größten globalen Gesundheitsherausforderungen dar, mit stetig steigenden Prävalenz- und Mortalitätsraten. Effektive therapeutische Strategien sind entscheidend, um das Überleben von Patienten zu verlängern und Behandlungskosten zu senken. Das Drug Repurposing, also die Identifizierung neuer therapeutischer Anwendungen für bereits zugelassene Medikamente, hat sich als vielversprechender Ansatz etabliert. Diese Strategie bietet Vorteile wie reduzierte Forschungskosten, kürzere Entwicklungszeiten und ein bekanntes Sicherheitsprofil. Disulfiram (DSF), ein von der FDA zur Behandlung von chronischem Alkoholismus zugelassenes Medikament, zeigt signifikantes Potenzial als Antikrebsmittel. Dieser Übersichtsartikel untersucht die antikarzinogenen Mechanismen von DSF, insbesondere in Kombination mit Kupfer (DSF/Cu), sowie dessen Fähigkeit, diverse humane Malignome zu bekämpfen.
Einleitung
Krebs ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen, und die Inzidenz wird in den kommenden Jahren voraussichtlich weiter steigen. Traditionelle Behandlungsmethoden umfassen radikale Chirurgie, Radiotherapie, Immuntherapie und Chemotherapie. Obwohl die Chemotherapie zu den effektivsten Therapieformen zählt, ist sie oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Die Entwicklung neuer Antikrebsmedikamente gestaltet sich aufgrund hoher Kosten und langer Zulassungsverfahren schwierig. Drug Repurposing bietet eine praktikable Alternative, indem bereits zugelassene Medikamente mit bekannten toxikologischen und pharmakokinetischen Profilen für neue Indikationen genutzt werden.
Disulfiram (DSF) wird seit 1951 zur Behandlung von chronischem Alkoholismus eingesetzt und weist eine gute Verträglichkeit mit minimalen Nebenwirkungen auf. DSF hemmt irreversibel die Aldehyddehydrogenase (ALDH), was zur Akkumulation von Acetaldehyd im Körper führt und eine Alkoholaversion auslöst. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass DSF über seine antialkoholische Wirkung hinaus therapeutisches Potenzial bei Entzündungen, Lyme-Borreliose, metabolischen Störungen und Krebs besitzt. Mechanistische Studien zeigen, dass DSF antikarzinogene Effekte durch die Auslösung von oxidativem Stress, Hemmung der Proteasomaktivität, Reduktion der Angiogenese, Zellzyklusarrest, Verringerung der Stammzelleigenschaften von Krebsstammzellen (CSCs), Umkehrung von Medikamentenresistenz, Einschränkung der Tumormetastasierung und Modulation des Immunmikromilieus entfaltet.
Antikarzinogene Mechanismen von DSF/Cu
Die antikarzinogenen Effekte von DSF werden durch Kombination mit Kupfer (Cu) signifikant verstärkt. Kupfer ist ein essenzielles Spurenelement, das an zellulären Prozessen wie mitochondrialer Atmung, ROS-Generierung und antioxidativen/detoxifizierenden Prozessen beteiligt ist. Erhöhte Kupferspiegel in Krebszellen fördern deren Proliferation, Angiogenese und Metastasierung. DSF bindet an Kupfer in Tumorzellen, beeinträchtigt die Aktivität kupferabhängiger Enzyme und hemmt die Cuproplasie (kupferabhängige zelluläre Proliferation). Hohe Kupferkonzentrationen können zytotoxisch wirken, indem sie oxidativen Stress induzieren oder Enzymaktivitäten hemmen, was zur kupferabhängigen Zellapoptose (Cuproptose) führt.
Der Hauptmetabolit von DSF in Kombination mit Kupfer, Cu(DDC)₂ (Bis-Diethyldithiocarbamat-Kupfer, auch CuET), ist die aktive Form mit tumorhemmender Wirkung. Cu(DDC)₂ wirkt antikarzinogen durch Modulation der ROS-Spiegel, Aktivierung des MAPK-Signalwegs und Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Systems. Zudem unterdrückt DSF/Cu die NF-κB-Signaltransduktion, die eine Schlüsselrolle beim Überleben von Krebszellen und der Medikamentenresistenz spielt.
Auswirkungen von DSF auf ROS
Oxidativer Stress entsteht, wenn die ROS-Akkumulation die antioxidative Kapazität des Körpers übersteigt. DSF-induzierte Zytotoxizität wird teilweise durch ROS-Überproduktion verursacht. DSF, DDC und dessen Kupferkomplex Cu(DDC)₂ akkumulieren in Krebszellen, steigern die ROS-Generierung und lösen Apoptose aus. DSF/Cu induziert die Expression von Metallothioneinen, was in Prostatakrebszellen zu oxidativem Stress und Hemmung der DNA-Replikation führt. Die Reaktion zwischen DDC und Cu²⁺ reduziert Cu²⁺ zu Cu⁺, das in einer Fenton-ähnlichen Reaktion mit O₂ und Fe²⁺ hochtoxische Hydroxylradikale (·OH) bildet.
DSF behindert zudem den ROS-Abbau. Es downreguliert die Glutathionperoxidase 4 (GPX4), unterbindet so die ROS-Eliminierung und induziert Ferroptose in Glioblastomzellen (GBM). DSF/Cu löst in hepatozellulären Karzinomzellen (HCC) Ferroptose aus, die mit einer kompensatorischen Aktivierung des NRF2-Transkriptionsfaktors verbunden ist. Als spezifischer ALDH-Inhibitor verhindert DSF zudem die ALDH-vermittelte ROS-Detoxifikation.
Proteasomhemmung durch DSF
Das Proteasom, bestehend aus einem katalytischen 20S-Kern und einem 19S-Regulator, degradiert ubiquitinierte Proteine selektiv. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist für die Aufrechterhaltung des Proteinhaushalts unerlässlich. Da Krebszellen stärker vom UPS abhängen als gesunde Zellen, stellt es ein attraktives therapeutisches Target dar. DSF/Cu oder Cu(DDC)₂ blockiert den p97-Signalweg des Proteasoms, führt zur Anreicherung polyubiquitinierter Proteine und induziert Zelltod. Cu(DDC)₂ zeigt in diversen Krebszelllinien eine höhere Zytotoxizität als DSF oder DDC allein.
Cu(DDC)₂ bindet mit hoher Affinität an Thiolgruppen-haltige Proteine, verursacht Aggregation und Dysfunktion des NPL4-Proteins (ein Adapter des p97-Segregasekomplexes) und stört so die Proteasomaktivität. Dies führt zur Akkumulation fehlgefalteter Proteine, ausgelöst durch ER-Stress und Hitzeschockantwort. Die Inaktivierung der p97-Segregase stört zudem die DNA-Replikation, verstärkt replikativen Stress und verursacht DNA-Schäden. Die NF-κB-Signalhemmung durch DSF/Cu unterbindet antiapoptotische Signalwege in malignen Tumoren.
DSF zielt auf Krebsstammzellen (CSCs) ab
Krebsstammzellen (CSCs), eine kleine Population quieszenter Zellen mit Selbsterneuerungsfähigkeit, spielen eine zentrale Rolle bei Tumorinitiierung, Progression, Rezidiven, Metastasierung und Therapieresistenz. Die Targeting von CSCs gilt als vielversprechende Therapiestrategie. ALDH, ein typischer CSC-Marker, wird durch DSF irreversibel gehemmt. Studien belegen, dass DSF CSCs in akuter myeloischer Leukämie (AML), Brustkrebs und Ovarialkarzinom (OC) durch ALDH-Inhibition und weitere Mechanismen effektiv unterdrückt.
DSF/Cu hemmt ALDH1A1, hemmt so das Wachstum von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), verhindert Rezidive und überwindet Cisplatinresistenz in Brustkrebs-CSCs durch Suppression stammzellassoziierter Transkriptionsfaktoren. Unter CSC-fördernden Bedingungen inhibiert DSF die Sphärenbildung und reduziert CSC-Populationen in OC-Modellen, was sein Potenzial zur Rezidivprophylaxe unterstreicht.
Neuere Studien relativieren jedoch die Annahme, dass die CSC-Toxizität von DSF ausschließlich auf ALDH-Hemmung beruht. DSF/Cu-Komplexe unterdrücken die Bildung von Brustkrebs-CSCs über Downregulation des NF-κB-Stammzellsignalwegs. In Kombination mit Radiotherapie hemmt DSF das Mammakarzinomwachstum und die Lungenmetastasierung durch vermehrte DNA-Schäden sowie Induktion von Apoptose und Autophagie in bestrahlten CSCs.
DSF überwindet Medikamentenresistenz
Medikamentenresistenz, ob intrinsisch oder erworben, ist eine Hauptherausforderung in der Krebstherapie. Begünstigende Faktoren umfassen Hypoxie, CSC-Populationen, aktivierte Drug-Efflux-Pumpen und NF-κB-Aktivierung. DSF/Cu zeigt Resistenz-umkehrende Effekte in diversen Krebsarten. Beispielsweise verlängert DSF/Cu das Überleben und reduziert das Progressionsrisiko bei NSCLC durch Induktion mitochondrialen Stresses und Superoxidproduktion.
DSF/Cu re-sensibilisiert Taxol-resistente (A549/Taxol) und Vincristin-resistente (KB/VCR) Zellen durch Downregulation von ALDH2 und stammzellassoziierten Transkriptionsfaktoren. Durch Hemmung von ATP7A erhöht DSF die Platin-DNA-Adduktbildung und Apoptose in urothelialen Karzinomzellen (UC). Zudem verstärkt DSF über NF-κB-Inhibition die Chemo- und Strahlensensitivität von Brustkrebszellen.
Verbesserte Wirkstoffträgersysteme für DSF
Trotz vielversprechender präklinischer Daten zeigen klinische Studien inkonsistente Ergebnisse, möglicherweise bedingt durch den raschen Abbau von DSF oder hepatische Modifikationen seines Metaboliten DDC. Um diese Limitationen zu überwinden, wurden diverse Trägersysteme entwickelt, darunter Liposomen, Polymere, Mizellen und Albumin-basierte Nanopartikel, die DSF/DDC verkapseln. Diese Systeme schützen die Thiolgruppen von DDC, erhöhen die Wirkstoffkonzentration im Tumorgewebe und minimieren Zytotoxizität.
Nanopartikel werden bevorzugt von Tumorzellen aufgenommen, verbessern die Wirkstofffreisetzung und ermöglichen synergistische Effekte durch Kombination mit anderen Chemotherapeutika. Diese Fortschritte in der DSF-basierten Wirkstoffformulierung eröffnen neue Perspektiven für die Krebsbehandlung.
Herausforderungen und Perspektiven
Obwohl DSF als Antikrebsmittel großes Potenzial besitzt, müssen mehrere Herausforderungen adressiert werden. Die Wirksamkeit von DSF hängt von ausreichenden Kupferspiegeln ab, weshalb eine Kupfersupplementierung bei Mangelpatienten erforderlich sein kann. Die Balance zwischen Effizienz und Zytotoxizität von DSF/Cu ist entscheidend für eine sichere Therapie. Zudem reguliert DSF/Cu das Immunmikromilieu und induziert immunogenen Zelltod, doch weitere Forschungen sind nötig, um exzessive Zytokinfreisetzung zu vermeiden.
Pharmakologische Interaktionen zwischen DSF und Begleitmedikationen müssen sorgfältig evaluiert werden. Kombinationstherapien mit anderen Metallen wie Zink, das ebenfalls antikarzinogene Eigenschaften zeigt, bieten zusätzliche Möglichkeiten. Trotz dieser Herausforderungen ist die klinische Translation von DSF vielversprechend, wobei zukünftige Studien die Mechanismen vertiefen und optimale Anwendungsprotokolle definieren müssen.
Zusammenfassung
Disulfiram, insbesondere in Kombination mit Kupfer, entfaltet breite antikarzinogene Effekte. Zu den Hauptwirkmechanismen zählen ROS-Induktion, Proteasomhemmung und Unterdrückung von NF-κB-Signalen. DSF targetiert Krebsstammzellen, überwindet Medikamentenresistenz und bietet somit einen innovativen Ansatz in der Onkologie. Weiterentwickelte Wirkstoffträgersysteme und vertiefende mechanistische Studien werden das therapeutische Potenzial von DSF weiter ausbauen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002909