Ein chinesisches Mädchen mit mandibulärer Hypoplasie, Taubheit, progeroiden Merkmalen und Lipodystrophie (MDPL), diagnostiziert durch POLD1-Mutationsnachweis
Das Mandibular-Hypoplasie-, Taubheits-, Progeroid- und Lipodystrophie-Syndrom (MDPL) ist eine extrem seltene genetische Erkrankung, die durch mandibuläre Hypoplasie, Schallempfindungsschwerhörigkeit, progressive Lipodystrophie und progeroide Gesichtszüge charakterisiert ist. Dieser Fallbericht beschreibt eine 15-jährige Patientin chinesischer Herkunft aus Chengdu, Provinz Sichuan, bei der durch klinische Symptomatik und genetische Untersuchung eine MDPL-Erkrankung infolge einer de novo-Mutation im POLD1-Gen bestätigt wurde.
Die Patientin stellte sich im Dezember 2019 aufgrund seit fünf Monaten bestehenden Tinnitus und progredientem Hörverlust vor. Laut Anamnese bestand seit dem dritten Lebensjahr eine ausgeprägte Untergewichtigkeit ohne weitere Auffälligkeiten. Bei Aufnahme zeigte sich eine generalisierte Reduktion des subkutanen Fettgewebes mit charakteristischen fazialen Dysmorphien: Mikrognathie, schmale Lippen, mandibuläre Dysplasie und Zahnengstand. Die Körpergröße betrug 1,50 m bei einem Body-Mass-Index (BMI) von 13,3 kg/m². Die Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) ergab eine Gesamtfettmasse von 6,65 kg (Fettmasseindex: 2,96 kg/m²), was den Fettdefekt objektivierte.
Laborchemisch fielen Triglyceride (1,40 mmol/L), Cholesterol (3,08 mmol/L) und Harnsäure (476 µmol/L) auf. Sonographisch zeigte sich eine Steatosis hepatis. Hormonanalysen wiesen erniedrigtes Wachstumshormon (0,1 µg/L) bei normwertigem Estradiol (64 pg/mL) nach. Im oralen Glukosetoleranztest bestand eine normale Glukosetoleranz bei insulinresistenztypischer Hyperinsulinämie: Nüchtern-Glukose 4,64 mmol/L (1h/2h postprandial: 7,75/7,12 mmol/L), Nüchtern-Insulin 25,7 mU/mL (1h/2h: 253,6/257,4 mU/mL) und C-Peptid 25,7 nmol/L (1h/2h: 253,6/257,4 nmol/L).
Bildgebend zeigte die MRT des inneren Gehörgangs beidseits unauffällige Befunde, jedoch bestätigte die audiometrische Untersuchung eine Schallempfindungsschwerhörigkeit. Die kranielle MRT war unauffällig, die Knochendichtemessung diagnostizierte jedoch eine Osteoporose. Aufgrund des klinischen Verdachts auf eine genetische Ursache erfolgte eine Trio-Exomsequenzierung, die eine heterozygote de novo-Deletion im POLD1-Gen [NM_002691.3: c.1812_1814del, p.(Ser605del)] nachwies, während beide Eltern unauffällige Befunde zeigten.
Die Diagnose des MDPL-Syndroms wurde anhand der klinisch-genetischen Korrelation gestellt. MDPL, erstmals 2010 von Shastry et al. beschrieben, folgt einem autosomal-dominanten Erbgang und umfasst neben der mandibulären Hypoplasie und Schwerhörigkeit weitere Merkmale wie sklerodermiforme Hautveränderungen, Telangiektasien, Gelenkkontrakturen, Muskelatrophie, Hypogonadismus und Diabetes mellitus. Weltweit sind bisher 24 Fälle dokumentiert, wobei 19 die hochkonservierte Ser605del-Mutation im POLD1-Gen aufweisen.
Das POLD1-Gen kodiert die katalytische Untereinheit der DNA-Polymerase Delta (Pol δ1), die sowohl an der Synthese des verzögerten DNA-Strangs als auch an der DNA-Reparatur durch 3’-5’-Exonukleaseaktivität beteiligt ist. Interaktionen mit der Werner-Helikase deuten auf einen Zusammenhang mit alterungsassoziierten Mechanismen hin. Differentialdiagnostisch müssen andere Lipodystrophie-Syndrome (z.B. mandibuloakrale Dysplasie, Werner-Syndrom) abgegrenzt werden, wobei der molekulargenetische Nachweis entscheidend ist.
Eine kausale Therapie existiert nicht; die Behandlung fokussiert auf symptomatische Maßnahmen. Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung genetischer Diagnostik bei seltenen Erkrankungen und die Notwendigkeit weiterer Forschung zu therapeutischen Strategien. Die Abbildungen zeigen die fazialen Besonderheiten (Abb. 1A/B), die Lipoatrophie der Extremitäten (Abb. 1C/D) sowie die genetische Variante (Abb. 1E).
Zusammenfassend illustriert dieser Bericht die klinische und molekulare Komplexität des MDPL-Syndroms und bekräftigt den Stellenwert der Next-Generation-Sequencing-Verfahren in der Diagnostik seltener Krankheitsbilder.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000986