Ein neuartiger Behandlungsablauf für das idiopathische hypereosinophile Syndrom: Eine retrospektive Kohortenstudie an einem einzelnen Zentrum
Das idiopathische hypereosinophile Syndrom (IHES) ist eine seltene systemische Erkrankung, die durch eine Hyper eosinophilie unbekannter Ursache gekennzeichnet ist, wobei Tumore, Infektionen, Allergien und Erkrankungen des Immunsystems ausgeschlossen werden. Erstmals 1968 beschrieben, betrifft IHES häufig mehrere Organe bei Patienten. Die Erstlinientherapie für IHES ist Glukokortikoide, die sowohl bei der Hyper eosinophilie als auch bei den klinischen Manifestationen wirksam sind. Wenn die Hormonbehandlung jedoch keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt, werden immunsuppressive oder antineoplastische Mittel in Betracht gezogen. Aufgrund der geringen Inzidenz von IHES sind groß angelegte retrospektive Studien rar. Diese Studie zielte darauf ab, prognostische Faktoren zu identifizieren, den Endpunkt der Eosinophilen (EOS)-Zahl nach pharmakologischer Therapie zu bestimmen und den optimalen Zeitpunkt für den Wechsel zu Zweitlinienmedikamenten nach dem Versagen der Hormonbehandlung festzulegen.
Die Studie umfasste 47 Patienten, bei denen zwischen 2002 und 2019 am Peking Union Medical College Hospital IHES oder „unerklärte HES, unter Ausschluss anderer möglicher Ursachen“ diagnostiziert wurde. Die Diagnose von IHES basierte auf den Kriterien der Arbeitskonferenz 2011 über Eosinophile Störungen und Syndrome, die EOS-Zahlen von >1,5 × 10^9/L Blut bei zwei Untersuchungen im Abstand von ≥1 Monat und/oder Gewebehypereosinophilie, Organschäden und/oder Funktionsstörungen, die auf Gewebehypereosinophilie zurückzuführen sind, sowie den Ausschluss anderer Störungen oder Zustände als Hauptursachen für Organschäden erfordern. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 43,5 ± 17,2 Jahre, und 29,8 % waren weiblich. Alle Patienten wurden einer umfangreichen diagnostischen Untersuchung unterzogen, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung und Labortests wie vollständiges Blutbild mit Differential, Routine-Biochemie, Serologie für das humane Immundefizienzvirus, Hepatitis-B- und -C-Viren, Knochenmarkbiopsie, F/P-Fusionsgentest und anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper. Fälle von Hyper eosinophilie, die durch Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel verursacht wurden, wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden basierend auf dem Ausmaß der symptomatischen Besserung in zwei Gruppen eingeteilt: diejenigen, die eine vollständige Genesung (CR) der Hauptbeschwerde selbst berichteten (n = 31), und diejenigen, die keine oder eine unvollständige Genesung (IR) der Hauptbeschwerde selbst berichteten (n = 16). Die Normalität kontinuierlicher Daten wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Normalverteilte Variablen wurden als Durchschnitt ± Standardabweichung dargestellt und mit dem t-Test analysiert, während nicht normalverteilte Variablen als Median (erstes Quartil, drittes Quartil) dargestellt und mit nichtparametrischen Tests analysiert wurden. Signifikante Ergebnisse wurden durch multivariate logistische Regression bestätigt, um prognostische Faktoren vorherzusagen. Ein P-Wert von <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. In der ROC-Analyse (Receiver Operating Characteristic) wurde der optimale Cut-off-Wert ausgewählt, um den Youden-Index zu maximieren. Die Daten wurden mit SPSS v26.0 analysiert.
Die absolute EOS-Zahl vor der Behandlung war zwischen CR- und IR-Patienten signifikant unterschiedlich (4,65 [2,91, 8,09] × 10^9/L bei CR; 12,11 [4,92, 19,10] × 10^9/L bei IR; P < 0,01), was darauf hinweist, dass der EOS-Spiegel relevant für die Linderung klinischer Symptome ist. Drei binäre logistische Regressionsmodelle wurden für weitere Analysen durchgeführt. Das erste Modell umfasste nur die EOS-Zahlen vor der Behandlung; irrelevante Varianten wurden in Modell 2 (Herzfrequenz und Körpertemperatur während der akuten Phase) und Modell 3 (C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit) hinzugefügt. In allen drei Modellen wurde die EOS-Zahl vor der Behandlung als unabhängiger Risikofaktor für IR klinischer Symptome betrachtet.
Die absolute EOS-Zahl nach der Behandlung war ebenfalls signifikant unterschiedlich zwischen den CR- und IR-Gruppen (0,05 [0,02, 0,12] × 10^9/L bei CR; 1,80 [0,97, 3,30] × 10^9/L bei IR; P < 0,01). Um den prädiktiven Wert von EOS für unbefriedigende klinische Ergebnisse und den Endpunkt der Behandlung zu identifizieren, wurden zwei ROC-Kurven basierend auf den EOS-Zahlen vor und nach der Behandlung erstellt. Die Ergebnisse zeigten, dass die EOS-Zahl nach der Behandlung ein relativ zuverlässiges Zeichen für den Endpunkt der Behandlung war (Fläche unter der Kurve [AUC] = 0,916). Der maximale Youden-Index wurde verwendet, um den Endpunkt der Behandlung auszuwählen (EOS nach der Behandlung = 0,58 × 10^9/L), mit einer Spezifität und Sensitivität von 96,8 % bzw. 87,5 %. Unter den Patienten, deren EOS-Spiegel nach der Behandlung <0,58 × 10^9/L betrug, erholten sich etwa 94 % vollständig. Die EOS-Zahl vor der Behandlung zeigte jedoch eine unbefriedigende Leistung (AUC = 0,744). Derzeit wurde kein klarer Indikator für den Behandlungsendpunkt vorgeschlagen, und Entscheidungen über die Reduzierung von Medikamenten bleiben in den meisten Fällen empirisch. Der hier vorgeschlagene Endpunkt bietet eine subjektive Grundlage für klinische Entscheidungen.
Um den Zeitpunkt zu bestimmen, zu dem die Hormontherapie auf Zweitlinienmedikamente umgestellt werden sollte, wurde eine Überlebensanalyse basierend auf der Cox-Analyse bei 28 Patienten durchgeführt, die eine Hormontherapie erhielten und sich vollständig erholten. Die Ergebnisse zeigten, dass >80 % der Patienten, die letztendlich auf die Hormonbehandlung ansprachen, sich innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Glukokortikoidtherapie erholten. Daher sollte die Hormontherapie beendet und durch Zweitlinienmedikamente ersetzt werden, wenn sich die klinischen Symptome innerhalb von 10 Tagen nach der Behandlung nicht gebessert haben, um die Nebenwirkungen einer verlängerten Hormonbehandlung zu vermeiden.
Zusammenfassend wurde ein neuer Behandlungsablauf für IHES vorgeschlagen, indem prognostische Faktoren analysiert wurden, einschließlich der EOS-Zahlen vor und nach der Behandlung, und der Behandlungsendpunkt sowie der optimale Zeitpunkt für die Beendigung der Hormontherapie zugunsten von Zweitlinienmedikamenten bestimmt wurden. Die Ergebnisse deuten auf einen angemessenen Endpunkt der EOS-Zahl nach der Behandlung von 0,58 × 10^9/L hin. Frühere Studien haben gezeigt, dass bei symptomatischer Kontrolle und Reduzierung der EOS auf unter 1,5 × 10^9/L die Hormontherapie reduziert werden könnte. Diese Studie fand jedoch heraus, dass die EOS-Zahl auf 0,58 × 10^9/L reduziert werden sollte, um die vollständige Auflösung klinischer Symptome sicherzustellen. Der optimale Zeitpunkt für die Änderung der Behandlungsstrategie wurde basierend auf der Cox-Überlebensanalyse bestimmt. Zunächst sollte eine Hormontherapie für alle Patienten empfohlen werden, die sie tolerieren können, von denen etwa 70 % den Endpunkt (EOS-Spiegel, 0,58 × 10^9/L) erreichen könnten. In einer multizentrischen Studie erlebten 85 % der HES-Patienten, die eine Kortikosteroid-Monotherapie erhielten, nach einem Monat Behandlung eine vollständige oder teilweise Reaktion. Neuere Studien haben jedoch berichtet, dass Patienten mit IHES möglicherweise schneller auf die Hormontherapie ansprechen. Die Ergebnisse zeigen, dass, wenn die Hormontherapie innerhalb von 10 Tagen keine Reaktion hervorruft, Zweitlinienmedikamente wie antineoplastische/immunsuppressive Mittel in Betracht gezogen werden sollten. Etwa 30 % der Patienten, die mit Zweitlinienmedikamenten behandelt wurden, konnten ebenfalls den Behandlungsendpunkt erreichen. Patienten, die sich vollständig erholen, benötigen dennoch eine Erhaltungstherapie, und Glukokortikoide sind die häufigste Option. Patienten, die nicht auf Hormon- oder antineoplastische/immunsuppressive Mittel ansprechen, werden als refraktäres IHES definiert, und neuartige Behandlungen wie Interferon oder monoklonale Antikörper sollten in Betracht gezogen werden, wobei Imatinib der am häufigsten verwendete monoklonale Antikörper für HES ist. Kürzlich wurde berichtet, dass Benralizumab eine weitere Option für die Behandlung von IHES ist.
Zusammenfassend wurde die Ansprechzeit bei Patienten, die eine Hormontherapie erhielten, basierend auf der symptomatischen Besserung dokumentiert, und die Trends in der Genesungsrate nach der Hormonbehandlung im Laufe der Zeit untersucht, was valide Beweise für die Einführung von Zweitlinienmedikamenten in der klinischen Praxis liefert.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002086