Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte und positivkontrollierte Phase-III-Studie zu 1% Benvitimod-Creme bei leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis
Einleitung
Psoriasis, eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, betrifft über 80% der Patienten in Form der Plaque-Psoriasis. Aktuelle topische Therapien wie Kortikosteroide und Vitamin-D-Analoga sind aufgrund langfristiger Sicherheitsbedenken limitiert. Benvitimod (3,5-Dihydroxy-4-isopropylstilben), ein synthetisches kleines Molekül aus Photorhabdus luminescens-Metaboliten, zeigte vielversprechende präklinische und frühe klinische Ergebnisse. Diese Phase-III-Studie evaluiert Wirksamkeit und Sicherheit von 1% Benvitimod-Creme im Vergleich zu Calcipotriol-Salbe und Placebo bei leichter bis mittelschwerer Plaque-Psoriasis.
Studiendesign und Methodik
In dieser multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie (ChiCTR-TRC-13003259) wurden 686 Patienten (18–65 Jahre) an 23 chinesischen Zentren von Februar 2013 bis Juni 2014 eingeschlossen. Patienten mit ≤10% betroffener Körperoberfläche und einem static Physician’s Global Assessment (sPGA)-Score ≥2 wurden im Verhältnis 2:1:1 randomisiert:
- 1% Benvitimod-Creme (n=344)
- 0,005% Calcipotriol-Salbe (Positivkontrolle, n=169)
- Placebo (Vehikel-Creme, n=173)
Die Behandlung erfolgte zweimal täglich über 12 Wochen (ausgenommen sensible Areale: Gesicht, Kopfhaut, Leiste). Patienten mit sPGA 0/1 (abgeheilt/minimale Aktivität) nach 12 Wochen traten in eine 8-wöchige Nachbeobachtung ein. Patienten ohne Rezidiv bis Woche 20 wurden in eine 52-wöchige Langzeitnachbeobachtung aufgenommen, mit erneuter Benvitimod-Anwendung bei Rückfall.
Primäre Endpunkte umfassten:
- Anteil der Patienten mit ≥75% Verbesserung im Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) in Woche 12.
- Anteil der Patienten mit sPGA 0/1 in Woche 12.
Sekundäre Endpunkte waren PASI 50 (≥50% Verbesserung) und PASI 90 (≥90% Verbesserung). Sicherheitsbewertungen erfassten unerwünschte Ereignisse (UEs), Laborparameter und Rezidivraten.
Die statistische Analyse nutzte den Full-Analysis-Set mit Last-Observation-Carried-Forward für fehlende Daten. Überlegenheit von Benvitimod gegenüber Placebo und Nicht-Unterlegenheit gegenüber Calcipotriol wurden mittels zweiseitiger 95%-Konfidenzintervalle (KI) geprüft.
Ergebnisse
Primäre Wirksamkeitsendpunkte
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PASI 75-Ansprechen:
- Benvitimod: 50,4% (173/344) erreichten PASI 75, signifikant höher als Calcipotriol (38,5%, 65/169; P<0,05) und Placebo (13,9%, 24/173; P<0,05). Die Differenz zu Placebo betrug 36,5% (95%-KI: 29,2–43,9%).
- Calcipotriol vs. Placebo: 24,6% höhere Ansprechrate (95%-KI: 15,1–34,1%).
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sPGA 0/1-Ansprechen:
- Benvitimod: 66,3% (228/344) erreichten sPGA 0/1.
- Calcipotriol: 63,9% (108/169), beide signifikant überlegen zu Placebo (33,5%, 58/173; P<0,05).
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
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PASI 50:
- Benvitimod: 67,3% (231/344).
- Calcipotriol: 69,8% (118/169), beide höher als Placebo (40,5%, 70/173; P<0,05).
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PASI 90:
- Benvitimod: 32,6% (112/344), überlegen zu Calcipotriol (20,1%, 34/169; P<0,05) und Placebo (3,5%, 6/173; P<0,05).
Langzeitnachbeobachtung (52 Wochen)
- Von 59 Patienten in der Langzeitnachbeobachtung erlitten 50,8% (30/59) ein Rezidiv (medianes Intervall: 36 Wochen). Eine erneute Benvitimod-Behandlung führte bei 73,3% (22/30) bis Woche 52 wieder zu sPGA 0/1.
Sicherheitsprofil
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Unerwünschte Ereignisse (UEs):
- Benvitimod: 57,3% (197/344) berichteten UEs, vorwiegend mild-moderate Hautreaktionen:
- Pruritus: 21,2% (73/344).
- Follikuläre Papeln: 10,8% (37/344).
- Kontaktdermatitis: 6,7% (23/344).
- Calcipotriol: 36,1% (61/169) mit UEs (Pruritus: 10,1%).
- Placebo: 31,2% (54/173) mit UEs.
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Schwere UEs:
- Benvitimod: 1,2% (4/344; 2 Fälle Kontaktdermatitis).
- Calcipotriol: 1,2% (2/169; 1 Psoriasis-Exazerbation).
- Placebo: 1,2% (2/173).
Keine systemischen UEs oder laborchemischen Auffälligkeiten wurden Benvitimod zugeordnet. Abbruchraten aufgrund von UEs betrugen 8,4% (29/344) für Benvitimod vs. 2,9% (5/169) für Calcipotriol.
Diskussion
Benvitimod zeigte eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo und Calcipotriol im PASI 75-Ansprechen bei vergleichbaren sPGA 0/1-Raten zu Calcipotriol. Die PASI 90-Response (32,6%) unterstreicht das Potenzial für hohe Abheilungsraten – ein entscheidender ungedeckter Bedarf in der Psoriasis-Therapie. Das Sicherheitsprofil entspricht lokal wirkenden Therapien, allerdings erfordern häufige Applikationsstellenreaktionen (z. B. Pruritus) gezielte Patientenaufklärung.
Die 52-wöchige Nachbeobachtung zeigte eine anhaltende Wirksamkeit bei 49,2% der Patienten. Bei Rezidiven führte eine erneute Benvitimod-Behandlung in 73,3% der Fälle zum Erfolg, was auf eine Eignung zur Langzeitkontrolle hinweist. Als Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR)-Modulator hemmt Benvitimod entzündliche Pfade der Psoriasis und bietet eine nicht-steroidale Alternative zu Kortikosteroiden und Vitamin-D-Analoga.
Schlussfolgerung
Diese Phase-III-Studie etabliert 1% Benvitimod-Creme als effektive und sichere topische Therapie der leichten bis mittelschweren Plaque-Psoriasis. Mit 50,4% PASI 75- und 66,3% sPGA 0/1-Raten nach 12 Wochen sowie überwiegend milden lokalen UEs adressiert Benvitimod eine kritische Lücke in der Langzeittherapie. Der neuartige Wirkmechanismus über AhR-Modulation rechtfertigt weitere Untersuchungen in breiteren Populationen und Kombinationsregimen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001221