Eine heterozygote Mutation im GJA1-Gen bei einer chinesischen Familie mit schwerer Erythrokeratodermia variabilis et progressiva
Die Erythrokeratodermia variabilis (EKV) ist eine seltene vererbte Hauterkrankung, die durch das gleichzeitige Auftreten von transienten, figurierten erythematösen Plaques und lokalisierten keratotischen Hyperkeratosen gekennzeichnet ist. Die Erkrankung zeigt eine ausgeprägte phänotypische Heterogenität, selbst bei Trägern derselben kausalen Mutation innerhalb einer Familie. Eine schwere Variante der EKV, die Erythrokeratodermia variabilis et progressiva (EKVP), umfasst ein breiteres phänotypisches Spektrum – von begrenzten hyperkeratotischen Plaques und erythematösen Herden bis hin zu schwerer progressiver symmetrischer Erythrokeratodermie mit generalisierten Hautmanifestationen.
In dieser Studie beschreiben wir eine chinesische Familie mit EKVP und autosomal-dominantem Erbgang. Der Proband, ein 27-jähriger Mann, zeigte Symptome ab dem ersten Lebensmonat mit initialen erythematösen Veränderungen an Handflächen und Fußsohlen, begleitet von feiner Schuppung. Im Verlauf breiteten sich die Läsionen aus und verschlimmerten sich, was zu unterschiedlichen Diagnosen führte: generalisierter verruköser epidermaler Nävus, EKV, autosomal-dominante kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie und progressive symmetrische Erythrokeratodermie. Trotz Behandlung mit Lebertran, Harnstoffcreme und Vitamin-E-Salbe blieb der Befund unverändert. Klinisch fanden sich trockene Haut sowie scharf begrenzte erythematöse Plaques mit dicken Schuppen und abziehbarem Schorf an Handflächen, Füßen, Extremitäten und Hüften. Laborparameter (Blut, Urin, Leber- und Nierenfunktion) waren unauffällig. Histologisch zeigten sich Hyperkeratose, Verbreiterung des Stratum granulosum, Akanthose und lymphozytäre Infiltrate um oberflächliche Gefäße. Der Vater des Probanden wies ähnliche Hautveränderungen auf, was auf einen familiären Erkrankungsmodus hindeutete.
Zur Identifizierung des verantwortlichen Gens erfolgten Sequenzierungen. Zunächst wurden bei Verdacht auf kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie die Gene KRT1 und KRT10 in Blut- und Gewebeproben analysiert, jedoch ohne Nachweis pathogener Mutationen. Mittels Next-Generation-Sequencing (SeqCap EZ Med Exom-Enrichment-Kit, 541 genodermatoseassoziierte Gene) identifizierten wir eine heterozygote Missense-Mutation im GJA1-Gen (NM_000165; CCDS5123.1: Exon2: c.131C→T: p.A44V) im Blut des Probanden. Sanger-Sequenzierung bestätigte die Mutation in seiner Gewebeprobe sowie im Blut des Vaters, nicht jedoch bei gesunden Familienmitgliedern oder 200 ethnisch passenden Kontrollpersonen. Die Mutation wurde durch Prädiktionssoftware als pathogen eingestuft, die Aminosäure A44 erwies sich evolutionär hochkonserviert. Immunhistochemisch zeigte sich eine starke Expression von Connexin 43 (Cx43; GJA1; 121014) in der Epidermis des Patienten im Vergleich zu Kontrollen.
GJA1 kodiert das Gap-Junction-Protein Cx43, das ubiquitär in Organen einschließlich Epidermis und Haarfollikeln exprimiert wird. Mutationen in GJA1, GJB3 und GJB4 (kodierend für Connexin 31 bzw. 30.3) sind mit EKVP assoziiert. Die p.A44V-Mutation in GJA1 wurde bereits bei EKVP-Patienten mit figuriertem Erythem, Brennen, verdickter Schuppenhaut, Hyperpigmentierung und palmoplantarer Keratose beschrieben – allerdings bisher nur sporadisch und nicht mit dem hier beobachteten schweren familiären Phänotyp.
Die Diagnose EKVP wurde in dieser Familie durch den genetischen Nachweis der GJA1-Mutation gesichert. Diese Studie unterstreicht die Bedeutung genetischer Diagnostik bei seltenen Dermatosen und erweitert das Wissen zur phänotypischen Variabilität von GJA1-Mutationen. Die Identifikation des Gendefekts ermöglicht nicht nur eine präzise Diagnose, sondern auch Ansätze für zielgerichtete Therapien.
Zusammenfassend beschreiben wir erstmals eine chinesische Familie mit schwerer EKVP durch eine heterozygote GJA1-Mutation. Die klinischen und genetischen Befunde tragen zum Verständnis der EKVP bei und betonen die Notwendigkeit umfassender Genanalysen bei vererbten Hauterkrankungen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000011