Eine multizentrische, prospektive, randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fibrinkleber als Ergänzung zur genähten Durareparatur
Die Leckage von Liquor cerebrospinalis (CSF) bleibt eine kritische Komplikation nach kranialen Eingriffen, da sie das Risiko postoperativer Komplikationen wie Meningitis, intrakranieller Infektionen und verlängerter Krankenhausaufenthalte erhöht. Ein wasserdichter Verschluss der Dura ist entscheidend, um diese Risiken zu minimieren. Aktuelle Methoden zur Behandlung intraoperativer CSF-Leckagen umfassen Nähte, synthetische Versiegelungsmittel, Kollagenschwämme und Fibrinkleber (FS). Unter diesen hat Fibrinkleber aufgrund seiner adhäsiven Eigenschaften und Biokompatibilität zunehmend Aufmerksamkeit erregt. Diese Studie konzentriert sich auf Bioseal, einen virusinaktivierten Fibrinkleber auf Basis von Schweineplasma, der in China als ergänzendes hämostatisches Mittel zugelassen ist. Während frühere Phase-4-Studien seine Sicherheit und Wirksamkeit bei der Blutstillung demonstrierten, zielte diese Studie darauf ab, seine Rolle als Ergänzung zur genähten Durareparatur zur Verhinderung von CSF-Leckagen in der kranialen Neurochirurgie zu bewerten.
Studiendesign und Methodik
Diese multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte, einfach verblindete klinische Studie rekrutierte 200 Probanden an neun Zentren in China zwischen September 2017 und September 2019. Patienten, die sich einer elektiven supratentoriellen oder posterior-fossalen Kraniotomie/Kraniektomie mit primärem Duraverschluss und intraoperativer CSF-Leckage unterzogen, waren teilnahmeberechtigt. Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehörten ein Alter ≥18 Jahre, das Vorliegen einer CSF-Leckage nach Duranaht (bestätigt durch den Valsalva-Manöver bei einem Druck von 10–20 cm H₂O für 5–10 Sekunden) und eine native Durakante von >10 mm Breite entlang des Kraniotomierandes. Ausschlusskriterien umfassten eine vorherige Durareparatur mit ungelöstem Leckagepotenzial, eine kürzliche Kraniotomie (innerhalb von sechs Monaten), geplante Chemotherapie/Strahlentherapie innerhalb von sieben Tagen nach der Operation, Immunsuppression oder Überempfindlichkeit gegen Produkte auf Schweinebasis.
Die Probanden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Bioseal als Ergänzung zu Nähten (Bioseal-Gruppe, n=137) oder nur Nähte (Kontrollgruppe, n=63) zu erhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Probanden, die einen intraoperativen wasserdichten Verschluss erreichten. Sekundäre Endpunkte umfassten die postoperativen CSF-Leckageraten (bei Entlassung und 30±7 Tage), die Häufigkeit duraler verschlussbezogener unerwünschter Ereignisse (AEs) und chirurgischer Wundinfektionen (SSIs).
Ergebnisse
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
In der Full-Analysis-Set (FAS) zeigte die Bioseal-Gruppe eine Erfolgsrate von 97,8 % (134/137 Probanden; 95 % KI: 93,7–99,5 %) für den intraoperativen wasserdichten Verschluss, was signifikant höher war als die 49,2 % (31/63; 95 % KI: 36,4–62,1 %) in der Kontrollgruppe. Die absolute Differenz von 48,6 % (95 % KI: 37,3–59,9 %) bestätigte die Überlegenheit von Bioseal gegenüber alleinigen Nähten. Die Per-Protokoll (PP)-Analyse ergab konsistente Ergebnisse, was die Robustheit dieser Befunde unterstreicht.
Postoperative Ergebnisse
Die postentlasslichen CSF-Leckageraten bis zu 30±7 Tagen waren in beiden Gruppen niedrig, mit 0,8 % (1/132) in der Bioseal-Gruppe und 1,6 % (1/62) in der Kontrollgruppe. Die Häufigkeit duraler verschlussbezogener AEs war jedoch in der Bioseal-Gruppe (5,1 %, 7/137) deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe (50,8 %, 32/63), mit einer Risikodifferenz von 45,7 % (95 % KI: 33,9–57,5 %). Chirurgische Wundinfektionen (SSIs) waren selten und traten in 0,7 % (1/137) der Bioseal-Gruppe und in keiner der Kontrollgruppe auf.
Rettungstherapie und zusätzliche Interventionen
Die Notwendigkeit von Rettungsinterventionen nach der Operation unterstrich die Herausforderungen in der Kontrollgruppe. In der Bioseal-Gruppe benötigten vier Probanden zusätzliche Behandlungen, darunter Nähte (1), Gelatine (1), autologe Dura-Patches (1) und nicht-autologe Patches (1). Im Gegensatz dazu benötigte die Kontrollgruppe umfangreiche Rettungstherapien: 19 Probanden benötigten nicht-autologe Dura-Patches, sechs benötigten Gelatine, drei erhielten Klebstoffe, zwei verwendeten oxidierte regenerierte Zellulose und einer benötigte zusätzliche Nähte. Diese Diskrepanz zeigt die geringere Abhängigkeit von sekundären Interventionen, wenn Bioseal initial verwendet wurde.
Sicherheitsprofil
Bioseal wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf. Systemische AEs waren zwischen den Gruppen vergleichbar, und es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle. Zwei Todesfälle traten auf (einer in jeder Gruppe), die beide auf zugrunde liegende Erkrankungen (Fortschreiten eines Glioblastoms und intrakranielle Blutung) zurückgeführt und als nicht mit der Studientherapie verbunden angesehen wurden. Die Bioseal-Gruppe berichtete eine geringere Häufigkeit chirurgischer Wund-AEs (9,5 %, 13/137) bei Entlassung als die Kontrollgruppe (14,3 %, 9/63).
Diskussion
Die Ergebnisse der Studie stimmen mit früheren Untersuchungen zu Fibrinklebern überein, wie der EVICEL-Studie von Green et al., die eine Erfolgsrate von 92,1 % für FS gegenüber 38,0 % für Kontrollen berichtete. Diese Studie zeigte jedoch eine noch höhere Wirksamkeit für Bioseal, möglicherweise aufgrund seiner Schweinebasis oder verbesserter Applikationstechniken. Die niedrigen postoperativen CSF-Leckageraten (0,8–1,6 %) in beiden Gruppen legen nahe, dass der initiale wasserdichte Verschluss entscheidend ist, da verzögerte Leckagen auf Faktoren zurückzuführen sein können, die nicht mit der intraoperativen Versiegelung zusammenhängen, wie Wundheilung oder erhöhter intrakranieller Druck.
Die signifikante Reduktion duraler verschlussbezogener AEs mit Bioseal (5,1 % vs. 50,8 %) unterstreicht seine Rolle bei der Minimierung von Komplikationen wie Pseudomeningozele oder verzögerter Wunddehiszenz. Die niedrigen SSI-Raten unterstützen weiterhin seine Sicherheit und stehen im Kontrast zu früheren Studien, die SSIs bei 1,1–2,0 % der FS-behandelten Patienten berichteten.
Einschränkungen
Der Ausschluss von Hochrisikopopulationen (z. B. immungeschwächte Patienten, Patienten, die synthetische Dura-Patches benötigen) begrenzt die Generalisierbarkeit der Ergebnisse auf breitere neurochirurgische Kontexte. Darüber hinaus führte das einfach verblindete Design potenzielle Verzerrungen ein, da die Untersucher die Behandlungszuweisungen kannten. Zukünftige Studien mit Doppelblindung oder objektiven Ergebnisparametern (z. B. bildgebende CSF-Leckagedetektion) könnten die Validität stärken.
Klinische Implikationen
Die Wirksamkeit von Bioseal bei der Erzielung eines wasserdichten Verschlusses positioniert ihn als wertvolle Ergänzung in der kranialen Chirurgie, insbesondere bei posterior-fossalen Eingriffen, bei denen die Durareparatur technisch anspruchsvoll ist. Seine Verwendung könnte die Operationszeit, Krankenhauskosten und Reoperationsraten im Zusammenhang mit CSF-Leckagen reduzieren. Chirurgen müssen jedoch die Vorteile gegen das theoretische Risiko der Prionenübertragung durch Schweineprodukte abwägen, obwohl der Herstellungsprozess Virusinaktivierungsschritte zur Risikominderung beinhaltet.
Schlussfolgerung
Diese Studie liefert robuste Belege dafür, dass Bioseal den Erfolg eines wasserdichten Duraverschlusses im Vergleich zu alleinigen Nähten signifikant verbessert, mit einer intraoperativen Erfolgsrate von 97,8 % und einem günstigen Sicherheitsprofil. Seine Einführung könnte das Management von CSF-Leckagen in der kranialen Neurochirurgie standardisieren, Komplikationen reduzieren und die Patientenergebnisse verbessern. Weitere Studien, die seine Anwendung in Hochrisikopopulationen oder in Kombination mit synthetischen Transplantaten untersuchen, könnten seine klinischen Anwendungsmöglichkeiten erweitern.
doi: 10.1097/CM9.0000000000002413