Eine neuartige homozygote Mutation des Kalzium-Sensing-Rezeptor-Gens im Zusammenhang mit einem scheinbar autosomal-rezessiven Erbgang der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie
Die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) umfasst seltene hereditäre Störungen, die durch lebenslange, typischerweise asymptomatische Hyperkalzämie und inadäquat niedrige renale Kalziumausscheidung gekennzeichnet sind. Genetisch heterogen wird FHH meist als FHH1 klassifiziert, verursacht durch inaktivierende Mutationen im CASR-Gen auf Chromosom 3. FHH2 und FHH3 resultieren aus Mutationen im GNA11– bzw. AP2S1-Gen. Das CASR-Gen kodiert einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der die Parathormon(PTH)-Sekretion und Kalziumhomöostase reguliert. Über 200 CASR-Loss-of-Function-Mutationen sind bekannt, die zu Hyperkalzämie-Syndromen wie FHH oder neonatalem schwerem Hyperparathyreoidismus (NSHPT) führen. Der Schweregrad korreliert mit dem Ausmaß der CASR-Funktionseinschränkung, wobei die Genotyp-Phänotyp-Korrelation jedoch unzureichend verstanden ist.
Dieser Fallbericht beschreibt einen 12-jährigen Jungen mit FHH1 aufgrund einer neuartigen homozygoten CASR-Mutation, der die diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen unterstreicht. Der Patient präsentierte sich initial mit akuter Pankreatitis, Hyperkalzämie (4,70 mmol/L; Referenz: 2,09–2,54 mmol/L) und inadäquat normalem PTH (26 pg/mL; Referenz: 12–88 pg/mL). Nach symptomatischer Therapie persistierte die Hyperkalzämie. Bildgebend zeigte sich ein hypermetaboler Knoten subthyreoidal, vermutlich parathyreoidalen Ursprungs. Anamnese: 12-monatige Fatigue und beidseitige Fersenschmerzen, keine Nephrolithiasis oder Polydipsie. Bei Zerebralparese-Diagnose im Alter von 14 Monaten erfolgte bis zum 3. Lebensjahr hyperbare Oxygenierung. Die Untersuchung ergab Normgewicht (68 kg, >97. Perzentile) und -größe (164 cm, >90. Perzentile) ohne Frakturen oder Nierenpathologien.
Biochemisch bestätigten sich persistierende Hyperkalzämie (4,00 mmol/L) und inadäquates PTH (49,19 pg/mL; Referenz: 15,00–65,00 pg/mL). Die fraktionelle Kalziumausscheidung war wiederholt erniedrigt (1,07 %, 0,05 %, 0,09 %). Genetisch identifizierte man eine homozygote Mutation in CASR-Exon 2 (c.178T>G), die zur Substitution von Cystein (TGT) durch Glyzin (GGT) an Codon 60 (p.C60G) führt. In-silico-Analysen (MutationT@sting, Polyphen) sagten eine Funktionsbeeinträchtigung voraus. Die heterozygoten Eltern wiesen normokalzämische Grenzwerte (2,42 bzw. 2,47 mmol/L) und reduzierte Kalziumexkretion (0,78 % bzw. 1,08 %) auf.
FHH1 folgt üblicherweise einem autosomal-dominanten Erbgang mit milder Hyperkalzämie bei Heterozygoten. Homozygote CASR-Mutationen verursachen typischerweise NSHPT mit letalem Verlauf. Dieser Fall zeigt jedoch einen FHH1-Phänotyp bei homozygoter Mutation, was einen autosomal-rezessiven Erbgang nahelegt. Dies deckt sich mit sechs bisher beschriebenen Familien mit homozygoten CASR-Mutationen (P39A, Q27R, L13P, Q459R, E671D). Funktionelle Studien belegen, dass die Mutationslokalisierung im CASR-Protein (extrazelluläre Domäne vs. Transmembranregion) die klinische Ausprägung bestimmt. Die p.C60G-Mutation betrifft die extrazelluläre Dimersierungsdomäne, essenziell für die Signaltransduktion. Zwar ist C60G neu, doch andere Codon-60-Mutationen (C60F, C60R) sind mit FHH1 assoziiert.
Das Management von FHH ist komplex: Die subtotale Parathyreoidektomie bleibt unwirksam, die totale Parathyreoidektomie ist schweren Fällen vorbehalten. Calcimimetika wie Cinacalcet (allosterische CASR-Agonisten) sind bei Kindern nicht etabliert. Bisphosphonate (z. B. Alendronat) können die Kalziumspiegel senken und Pankreatitisrezidive verhindern, erfordern jedoch engmaschige Kontrollen bei potenziell paradoxem PTH-Anstieg. Im vorliegenden Fall blieb das Serumkalzium unter Alendronat über zwei Monate <3,50 mmol/L ohne Pankreatitis-Rezidiv.
Diese Studie unterstreicht die phänotypische Heterogenität von CASR-Mutationen und liefert Evidenz für einen autosomal-rezessiven FHH1-Erbgang. Die Langzeitsicherheit von Bisphosphonaten bei FHH1 bedarf weiterer Forschung. Die p.C60G-Mutation erweitert das CASR-Mutationsspektrum und betont die Relevanz genetischer Diagnostik bei Kalziumstoffwechselstörungen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001568