Eine neuartige hypomorphe ZAP70-Mutation mit normaler CD8+ T-Zellzahl
Die Zeta-Ketten-assoziierte Proteintyrosinkinase 70 kDa (ZAP70)-Defizienz ist eine seltene autosomal-rezessive primäre Immundefektstörung, die durch das Fehlen von CD8+ T-Zellen und dysfunktionale CD4+ T-Zellen gekennzeichnet ist. Typische Manifestationen umfassen rezidivierende bakterielle, virale und opportunistische Infektionen, Diarrhoe sowie Autoimmunerkrankungen. Trotz der Seltenheit der ZAP70-Defizienz wurden bisher etwa 18 pathogene Mutationen bei weniger als 30 Patienten identifiziert. Hypomorphe Mutationen, die einen partiellen Funktionsverlust verursachen, zeigen eine ausgeprägte klinische Heterogenität, darunter Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen, spät einsetzende Immundefizienz und stille Hirninfarkte. Next-Generation-Sequenzierung (NGS) hat sich als zentrale diagnostische Methode zur Identifizierung dieser Mutationen etabliert.
Dieser Fallbericht beschreibt ein 16 Monate altes Mädchen mit heterozygoten ZAP70-Mutationen und einer ungewöhnlichen Präsentation: normaler CD8+ T-Zellzahl. Die klinische Symptomatik begann mit einer BCG-Impfung bei Geburt, die zwei Monate später zu eitriger Entzündung an der Injektionsstelle führte. Mit fünf Monaten entwickelte sie schwere bakterielle und Pilzpneumonie, eine linksaxilläre Raumforderung mit Nachweis säurefester Stäbchen sowie CMV-DNA in Plasma und Sputum. Sonographisch zeigten sich multiple vergrößerte Lymphknoten (axillär/inguinal), Hepatosplenomegalie und CMV-assoziierte Fundusläsionen. Mit elf Monaten traten persistierende Leberfunktionsstörungen, kleine Leberknötchen sowie Lymphadenopathie im Leberhilus und Pankreaskopfbereich auf. Zusätzlich manifestierte sich eine orale Candidose.
Immunologische Untersuchungen (Tabelle 1) ergaben keine signifikante Reduktion der CD8+ T-Zellen, was für eine ZAP70-Defizienz atypisch ist. Autoantikörper waren negativ. Frühere Studien (z.B. Roifman et al.) deuten darauf hin, dass CD8+ T-Zellen bei Restfunktion des Thymus im Verlauf zunehmen können. Somit sollte das Fehlen einer CD8+ T-Zell-Depletion kein Ausschlusskriterium für ZAP70-Mutationen sein, was die Früherkennung erschwert.
Die Familienanamnese war unauffällig (keine Konsanguinität, gesunde ältere Schwester). Mittels NGS wurden zwei heterozygote ZAP70-Mutationen identifiziert: c.703-1G>A (väterlich vererbt, Spleißvariante ohne Exon 6) und c.1523C>A (p.P508H; mütterlich, bisher nicht beschrieben). In-silico-Analysen (SIFT: 0,00 [schädigend], PolyPhen2: 1,000 [wahrscheinlich schädigend], MutationTaster: 0,9999 [krankheitsverursachend]) stützen die Pathogenität der c.1523C>A-Variante.
Derzeit wird ein passender hämatopoetischer Stammzellspender gesucht. Die allogene Stammzelltransplantation (HSCT) bleibt die kurative Therapie der Wahl, jedoch sind weitere Studien erforderlich, um deren Wirksamkeit bei hypomorphen Mutationen angesichts der klinischen Heterogenität zu evaluieren.
Tabelle 1 fasst die Laborparameter zusammen: Auffällig waren erhöhte NK-Zellprozentwerte (5./14. Monat), erhöhte CD3+CD4+ Werte (5./8. Monat), normale CD3+CD8+ Werte sowie ein erhöhtes CD4/CD8-Verhältnis (5./8. Monat). Die Immunglobulinspiegel zeigten erhöhtes IgG (5. Monat), erniedrigtes IgA (8. Monat) und niedriges IgM (12. Monat). Leukozytose (8. Monat), Lymphozytose/Monozytose (mehrere Zeitpunkte) sowie Anämie (5./12. Monat) wurden ebenfalls dokumentiert.
Dieser Fall unterstreicht, dass ZAP70-Defizienz auch ohne CD8+ T-Zell-Depletion vorliegen kann. NGS-basierte Diagnostik ist entscheidend, insbesondere bei atypischen Verläufen. Die Identifikation der neuartigen c.1523C>A-Mutation erweitert das Spektrum pathogener ZAP70-Varianten. Weitere Forschung zu funktionellen Auswirkungen hypomorpher Mutationen und zur Optimierung der HSCT ist erforderlich.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000911