Eine neuartige Startcodonvariante in SMCHD1 in einer chinesischen Familie verursacht fazioskapulohumerale Muskeldystrophie Typ 2
Die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie Typ 2 (FSHD2) ist eine epigenetische Myopathie, die durch fortschreitende Muskelschwäche in spezifischen Körperregionen wie Gesicht, Schultergürtel und oberen Gliedmaßen gekennzeichnet ist. Ursächlich sind Varianten in Genen, die Chromatinregulatoren kodieren, z. B. SMCHD1, die zur Derepression des D4Z4-kodierten DUX4-Retrogens in der Skelettmuskulatur führen. Obwohl FSHD2 in verschiedenen Populationen mit kausalen SMCHD1-Varianten assoziiert wurde, wurden bislang keine Fälle bei chinesischen Patienten beschrieben. Diese Studie präsentiert die erste chinesische FSHD2-Familie mit D4Z4-Hypomethylierung und identifiziert eine neuartige Startcodonvariante (c.1 A>G) in SMCHD1.
Vier Patienten einer Familie wurden untersucht. Der Proband (II.3), ein 47-jähriger Mann, wurde initial mit ankylosierender Spondylitis (AS) diagnostiziert, bedingt durch Muskelschwäche in den oberen Gliedmaßen und Rückenschmerzen ab dem 26. Lebensjahr. Mit 36 Jahren entwickelte er ausgeprägte Muskelatrophie, Belastungsintoleranz und eine gekrümmte Haltung. Die AS-Diagnose wurde nach Normalbefunden für HLA-B27 und Sakroiliakal-Gelenke revidiert. Die klinische Untersuchung zeigte FSHD-Kernsymptome: faziale Schwäche und asymmetrische Skapulaflügelstellung. Der Proband wies einen „gebeugten Rücken“ (CCEF-Kategorie D1, FSHD-Klinikscore [CS] 7 Punkte) auf. Die Elektromyographie (EMG) ergab myopathische Veränderungen mit leichter Spontanaktivität. Die 3,0-T-Magnetresonanztomographie (MRT) der Muskulatur zeigte Atrophie und milde Fettinfiltration. Eine Muskelbiopsie mit 34 Jahren offenbarte milde dystrophe Veränderungen mit variabler Faser Größe, perivaskulären Lymphozyteninfiltraten und interstitieller Fibrose.
Die Mutter des Probanden (I.2) litt unter fazialer und bilateraler Armmuskelschwäche, verstarb jedoch durch Suizid in ihren 50ern. Die Halbschwester (II.6, 42 Jahre) zeigte ebenfalls FSHD-Kernsymptome (CCEF-Kategorie A2, CS 8 Punkte). Ihre MRT wies schwere Atrophie und moderate Fettinfiltration auf; die Histopathologie ergang ein Endstadium mit Fibrose und Fettgewebsinfiltration. Zusätzlich entwickelte sie eine akute Optikusneuritis im Alter von 42 Jahren.
Beide Söhne von II.6 (III.4, 18 Jahre; III.5, 7 Jahre) waren betroffen: III.4 zeigte milde faziale Schwäche und Klavikulaabflachung (CCEF-Kategorie B2, CS 1 Punkt), III.5 milde Skapulaflügelstellung (Kategorie B1, CS 1 Punkt). Die Kreatinkinase war bei III.5 zweifach erhöht.
Southern-Blot-Analysen offenbarten beim Probanden zwei D4Z4-Arrays auf Chromosom 4q: eines mit 11 Einheiten (41 kb, 4A161PAS-Haplotyp) und eines mit >10 Einheiten (4B163). Dieses Array wurde auch bei asymptomatischen Schwestern (II.1, II.2) und der symptomatischen Halbschwester (II.6) nachgewiesen, was auf maternale Vererbung hindeutet. Die D4Z4-Methylierung lag bei fünf Familienmitgliedern (II.3, II.6, III.2, III.4, III.5) in DR1- (52 ± 8 %) und PAS-Regionen (64 ± 7 %) mindestens 2 SD unter dem Populationsdurchschnitt.
Eine heterozygote SMCHD1-Variante (c.1 A>G) wurde bei allen hypomethylierten Familienmitgliedern identifiziert. Diese Variante fehlte bei 500 Kontrollen und wurde als pathogener Loss-of-function-Mutation eingestuft. Die mRNA- und Proteinspiegel von SMCHD1 waren in peripheren Blutzellen (II.3, II.6, III.2) sowie Fibroblasten (II.3) und Muskelgewebe (II.6) reduziert. DUX4-mRNA war in diesen Proben erhöht, wobei der Transkripttyp NM_001306068.3 im Muskel von II.6 nachgewiesen wurde.
Atypische Merkmale wie initiale Rückenschmerzen und „gebeugter Rücken“ beim Probanden unterstreichen die Notwendigkeit genetischer Abklärung bei unklaren FSHD-Symptomen. Die Optikusneuritis bei II.6 könnte zufällig auftreten, da keine Assoziation mit FSHD bekannt ist. Muskel-MRT erwies sich als nützlich für Biopsieplanung und Verlaufsstudien.
Der digene Erbgang (SMCHD1-Variante und 4qA-Haplotyp) stützt den Haploinsuffizienz-Mechanismus in FSHD2. Diese Studie beschreibt erstmals vier chinesische FSHD2-Patienten mit strengen Diagnosekriterien: eine SMCHD1-Startcodonvariante, D4Z4-Hypomethylierung und ein intermediäres 11-Einheiten-4qA-Array.
doi:10.1097/CM9.0000000000001425