Eine neue BRF1-Mutation bei zwei mittelalterlichen Geschwistern mit cerebellofaziodentalem Syndrom
Das cerebellofaziodentale Syndrom (CFDS) ist eine seltene autosomal-rezessive neurologische Entwicklungsstörung, die durch charakteristische klinische Merkmale wie Kleinhirnhypoplasie, intellektuelle Beeinträchtigung, faziale Dysmorphien, Kleinwuchs, Mikrozephalie und dentale Anomalien gekennzeichnet ist. Seit der Erstbeschreibung durch Borck et al. im Jahr 2015 wurden in der Literatur nur sechs Familien mit CFDS dokumentiert. Das Alter der Betroffenen reichte dabei vom Säuglingsalter bis zum frühen Erwachsenenalter, sodass die natürliche Krankheitsprogression und klinische Heterogenität bei älteren Patienten unklar bleiben. Dieser Artikel beschreibt eine neuartige homozygote BRF1-Genmutation bei zwei mittelalterlichen Geschwistern mit CFDS und liefert wichtige Erkenntnisse zur genetischen und klinischen Charakteristik des Syndroms.
Methodik
Die Studie umfasste eine konsanguine Familie mit fünf Mitgliedern: zwei betroffenen Geschwistern, ihren Eltern und einem gesunden Geschwisterteil. Alle Familienmitglieder unterzogen sich neurologischen Untersuchungen durch qualifizierte Neurologen. Genomische DNA wurde aus peripheren Blutleukozyten isoliert. Die Ganzexomsequenzierung erfolgte mit dem Agilent SureSelect Human All ExonV6-Kit auf einer Illumina HiSeq 4000-Plattform. Die Sequenzdaten wurden mittels BWA-Tool an das menschliche Referenzgenom (GRCh37/hg19) angeglichen. Die Variantenidentifikation erfolgte mit SAMtools, und die Annotation sowie Interpretation der Varianten wurde mit ANNOVAR durchgeführt.
Es wurden strenge Filterkriterien angewendet: (1) homozygote oder compound-heterozygote Varianten, (2) Häufigkeit <1 % in den 1000 Genomes-, esp6500- und gnomAD-Datenbanken, (3) Exon- oder Spleißregionen (±2 Basenpaare), (4) nichtsynonyme Varianten und (5) Vorhersage der Pathogenität durch mindestens zwei Softwaretools (SIFT, PolyPhen-2, MutationTaster, CADD) oder Auswirkung auf das Spleißen (dbscSNV). Die Kosegregationsanalyse erfolgte mittels PCR und Sanger-Sequenzierung. Potenzielle Varianten wurden zusätzlich in 200 gesunden Chromosomen geprüft und gemäß ACMG-Richtlinien klassifiziert.
Ergebnisse
Bei der Probandin (41-jährige Frau) wurde eine homozygote Missense-Variante c.874C>A (p.P292T) im BRF1-Gen (NM_001519) identifiziert. Diese Variante liegt am gleichen Residuum wie die bereits bekannte pathogene Mutation c.875C>A (p.P292H). Die c.874C>A-Variante war in öffentlichen Datenbanken nicht verzeichnet, zeigte eine hohe evolutionäre Konservierung und wurde durch SIFT, PolyPhen-2 und MutationTaster als pathogen eingestuft. Die Kosegregationsanalyse bestätigte den autosomal-rezessiven Erbgang: Beide betroffenen Geschwister waren homozygot, die Eltern heterozygot und das gesunde Geschwister wildtypisch. Die Variante wurde gemäß ACMG als „wahrscheinlich pathogen“ klassifiziert (PM1, PM2, PM5, PP2, PP3).
Klinische Befunde
Die Probandin wurde aufgrund eines akuten zerebralen Infarkts mit rechtsseitiger Lähmung, Kopfschmerzen und Schwindel vorgestellt. Ihre Anamnese umfasste eine intellektuelle Behinderung, Sprachverzögerung, distale Beinmuskelatrophie (ab dem 10. Lebensjahr), Hypertonie und rezidivierende Infekte. Neurologisch zeigten sich Dysarthrie, schlanke Extremitäten mit stammbetonter Adipositas, rechtsseitige Sensibilitätsstörungen und positive Pyramidenbahnzeichen. Faziale Dysmorphien beinhalteten spärliche Haare/Augenbrauen, wellenförmige Augenlider, eine flache Nase, tiefsitzende Ohren, Mikrognathie und dentale Anomalien (prominente obere Schneidezähne, vorzeitiger Zahnverlust). Skelettale Auffälligkeiten waren Kleinwuchs, arachnodaktyle Finger, Kamptodaktylie des 5. Fingers und Plattfüße. Die Bildgebung bestätigte zerebelläre Atrophie, periventrikuläre Leukomalazie und multiple Lakunen. Laborchemisch fielen eine schwere Hyperhomocysteinämie, Hypokaliämie und Hyperthyreose auf, begleitet von einem Schilddrüsenkarzinom.
Ihr Bruder (43 Jahre) zeigte ähnliche Symptome: Psychomotorische Retardierung, Muskelatrophie der Beine, identische faziale und dentale Merkmale sowie arachnodaktyle Finger mit Kamptodaktylie des Zeigefingers. Der MMSE-Score betrug 12 (Probandin: 5).
Diskussion
Die klinischen Merkmale entsprechen den Hauptkriterien des CFDS, jedoch wiesen beide Patienten bisher unbeschriebene Symptome auf: distale Muskelatrophie, stammbetonte Adipositas, Gelenkkontrakturen und frühzeitiger Zahnverlust. Das Fehlen von Mikrozephalie und Skoliose unterstreicht die klinische Variabilität des Syndroms. Die BRF1-Variante c.874C>A liegt in einer für die RNA-Polymerase-III-Transcription kritischen Domäne. Funktionsstudien an Zebrafischen zeigten, dass BRF1-Verlust zu reduzierter Hirngröße, apoptotischen Veränderungen und Organschädigungen führt. Die erhöhte BRF1-Expression in Krebszellen lässt zudem onkogene Effekte vermuten.
Schlussfolgerung
Diese Studie beschreibt erstmals eine BRF1-Mutation bei mittelalterlichen CFDS-Patienten und erweitert das klinische Spektrum um neue Merkmale wie Muskelatrophie und Gelenkkontrakturen. Die Befunde unterstreichen die Notwendigkeit langfristiger Verlaufstudien, um die Pathomechanismen von CFDS aufzuklären und altersspezifische Therapien zu entwickeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001901