Eine Studie zu Pirfenidon bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit schwerer Coronavirus-Krankheit 2019
Der Ausbruch der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) im Jahr 2019 führte zu einer globalen Pandemie mit erheblicher Morbidität und Mortalität. Ähnlich dem Ausbruch des Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) im Jahr 2003 kann SARS-CoV-2, das für COVID-19 verantwortliche Virus, akute Lungenschäden und Zytokinstürme auslösen, die durch erhöhte Spiegel von Interleukin (IL)-8, IL-6 und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) gekennzeichnet sind. Studien an Überlebenden der SARS-Epidemie 2003 zeigten, dass viele Patienten verschiedene Grade pulmonaler interstitieller Fibrose entwickelten. Ebenso weisen Patienten mit schwerem COVID-19 häufig diffuse alveoläre Schäden und alveoläre interstitielle Fibrose auf. Angesichts dieser Ähnlichkeiten besteht großes Interesse an Therapiestrategien, die Lungenfibrose und Entzündungen bei COVID-19-Patienten mildern können.
Pirfenidon, ein Medikament der Beijing Contini Pharmaceutical Co., Ltd., hat gezeigt, dass es Fibroblastenaktivität hemmt, die Ablagerung von Kollagen reduziert, die Aktivierung von Inflammasomen verhindert und oxidativen Stress begrenzt. Diese Eigenschaften unterstützen sein therapeutisches Potenzial bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF). Aufgrund der alveolären interstitiellen Fibrose bei schweren COVID-19-Patienten und der antiinflammatorischen sowie antifibrotischen Wirkung von Pirfenidon wurde die Hypothese aufgestellt, dass Pirfenidon eine vorteilhafte Rolle in der Behandlung von COVID-19-Patienten spielen könnte. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurde eine klinische Studie durchgeführt.
Studiendesign und Methodik
Die Studie (registriert unter ClinicalTrials.gov NCT04282902 und Chinese Clinical Trial Register ChiCTR2000030333) fand vom 31. Januar bis 3. März 2020 in den Tongji-Krankenhäusern (Hauptcampus, Caidian, Guanggu) und im Jingzhou-Krankenhaus in Hubei, China, statt. Eingeschlossen wurden Patienten ab 18 Jahren mit Sauerstoffsättigung (SaO2) ≤94 % und einem PaO2/FiO2-Verhältnis ≤300 mmHg. Ausschlusskriterien umfassten Ablehnung der Studienteilnahme, Pirfenidon-Überempfindlichkeit, Lebererkrankungen (ALT/AST >5-fach über Norm) und vorbestehende interstitielle Lungenerkrankungen.
Die 146 rekrutierten Patienten wurden 1:1 randomisiert, um entweder Pirfenidon plus Standardtherapie oder alleinige Standardtherapie zu erhalten. Pirfenidon wurde initial mit 200 mg dreimal täglich, nach zwei Tagen mit 400 mg dreimal täglich verabreicht, bei Schluckunfähigkeit über Magensonde.
Primäre und sekundäre Endpunkte
Der primäre Endpunkt war die absolute Veränderung des K-BILD-Fragebogen-Scores (King’s Brief Interstitial Lung Disease) nach 4 Wochen. Sekundäre Endpunkte umfassten CT-Veränderungen (Summenscore 0–25), Laborparameter (Zytokine, D-Dimer) und klinische Verbesserung. Sicherheitsendpunkte wurden gemäß CTCAE v4.0 erfasst.
Patientencharakteristika und Basiswerte
Das mediane Alter der Patienten betrug 62,0 Jahre (IQR 53,5–68,5), 64,38 % waren männlich. Der mediane Zeitraum zwischen Symptombeginn und Randomisierung lag bei 40 Tagen (IQR 25–50). Zwischen den Gruppen bestanden keine signifikanten Unterschiede in Basisparametern.
Wirksamkeitsergebnisse
Nach 4 Wochen zeigte sich kein signifikanter Unterschied im K-BILD-Score (75,93 ± 10,07 vs. 76,33 ± 9,15; p = 0,911), jedoch ein Trend zugunsten von Pirfenidon (ΔK-BILD 26,53 ± 11,12 vs. 22,73 ± 8,00; Differenz 3,80 [95 %-KI: -4,87–12,47]). In der CT zeigte die Pirfenidon-Gruppe signifikant geringere Konsolidierungen (0,30 ± 0,65 vs. 1,07 ± 1,17; p = 0,007), jedoch keine signifikanten Unterschiede bei Milchglastrübungen (-12,27 ± 5,72 vs. -11,57 ± 4,07) oder Retikulationen (-0,90 ± 5,26 vs. -0,30 ± 6,98).
Entzündungs- und Gerinnungsmarker
Signifikante Reduktionen unter Pirfenidon traten bei IL-2R (-299,00 [95 %-KI: -430,50–-105,00]; p = 0,010), TNF-α (-3,50 [95 %-KI: -5,00–-0,10]; p = 0,049) und D-Dimer (-4,57 [95 %-KI: -8,98–-0,16]; p = 0,021) auf.
Klinische Outcomes und Sicherheit
Die Pirfenidon-Gruppe wies kürzere Krankenhausaufenthalte (11,21 ± 10,06 vs. 13,21 ± 16,63 Tage) und ICU-Verweildauern (19,0 [IQR 15,0–22,0] vs. 22,0 [16,5–25,5] Tage) auf. Zwei Todesfälle traten nur in der Kontrollgruppe auf. Nebenwirkungen (15 % Diarrhö unter Pirfenidon) waren überwiegend mild; 11 % benötigten Dosisreduktionen, 3 % brachen die Behandlung ab.
Diskussion
Trotz fehlender Signifikanz bei Lungenfibrose reduzierte Pirfenidon Zytokinstürme und Thromboserisiko (D-Dimer-Senkung). Die Sicherheitsdaten entsprachen dem bekannten Profil bei IPF. Limitationen umfassen kleine Stichprobe, kurze Beobachtungsdauer (4 Wochen) und potenzielle Confounder durch Glukokortikoide.
Fazit
Pirfenidon zeigt antiinflammatorisches und antithrombotisches Potenzial bei schwerem COVID-19 bei gutem Sicherheitsprofil. Weitere Studien mit längerer Nachbeobachtung sind erforderlich, um antifibrotische Effekte zu evaluieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001614