Endometriose aus immunomikroumgebungsbezogener Perspektive verstehen
Endometriose ist eine komplexe, chronische und entzündliche gynäkologische Erkrankung, von der weltweit etwa 5–10 % der Frauen im reproduktiven Alter betroffen sind. Sie ist durch das Vorhandensein und Wachstum von endometrialem Gewebe außerhalb der Gebärmutterschleimhaut gekennzeichnet, was zu Symptomen wie chronischen Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhoe und eingeschränkter Fruchtbarkeit führt. Trotz ihrer Prävalenz ist die Ätiologie der Endometriose weiterhin unklar. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass eine Immunfehlregulation eine entscheidende Rolle beim Überleben und Wachstum retrograden endometrialen Gewebes spielt, was zur Entstehung und Progression der Erkrankung beiträgt. Diese Übersichtsarbeit untersucht das Immunmikroumfeld der Endometriose unter besonderer Berücksichtigung der phänotypischen und funktionellen Veränderungen von Immunzellen, ihren Interaktionen mit dem Mikrobiom sowie dem endokrinen und Nervensystem. Zudem wird das Potenzial immuntherapeutischer Ansätze diskutiert.
Einleitung
Endometriose ist definiert durch das Vorhandensein vaskularisierter endometrialer Gewebe außerhalb der Gebärmutter, typischerweise auf dem Peritoneum oder den Ovarien. Die Theorie der retrograden Menstruation nach Sampson postuliert, dass während der Menstruation endometriales Gewebe in die Beckenhöhle gelangt und zur Bildung ektopischer Läsionen führt. Da jedoch retrograde Menstruation bei über 90 % der Frauen im reproduktiven Alter auftritt, ohne dass sich eine Endometriose entwickelt, müssen weitere Faktoren wie Immunfehlregulation, genetische Prädisposition, hormonelle und umweltbedingte Signale für die Pathogenese relevant sein.
Aktuelle Studien unterstreichen die Rolle der Immunfehlregulation. Peritoneale Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zeigen im endometriotischen Milieu eine reduzierte Zytotoxizität, was die ineffiziente Eliminierung retrograden Gewebes erklärt. Zudem führt ein Ungleichgewicht der T-Zell-Subtypen zu dysregulierter Zytokinproduktion und chronischer Entzündung. Ob Immunfehlregulation primär kausal oder sekundär verstärkend wirkt, bleibt unklar. Dennoch zeigen immunmodulatorische Therapien vielversprechende Effekte in präklinischen Modellen.
Angeborene Immunität bei Endometriose
Makrophagen
Makrophagen sind zentral für die Clearance endometrialer Debris und Geweberegeneration. Bei gesunden Frauen steigt deren Infiltration in der späten Sekretions- und Menstruationsphase an. Bei Endometriosepatientinnen fehlt dieser Anstieg, was die Persistenz retrograden Gewebes begünstigt. Endometriose-assoziierte Makrophagen exprimieren verstärkt proinflammatoire Marker (CD64) und reduzierte Phagozytose-inhibierende Moleküle (CD172a).
Makrophagen werden in klassisch aktivierte (M1) und alternativ aktivierte (M2) Subtypen unterteilt. Bei Endometriose dominieren M2-Makrophagen in Läsionen und Peritonealflüssigkeit. Diese Polarisation wird durch endometriose-spezifische Homogenate und exosomale Vesikel endometrialer Stromazellen (ESCs) induziert. M2-Makrophagen sezernieren antiinflammatorische Zytokine und fördern Immuntoleranz, was das ektopische Wachstum begünstigt.
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)
NK-Zellen weisen bei Endometriose eine reduzierte Zytotoxizität auf, bedingt durch erhöhte Expression inhibitorischer Rezeptoren (KIRs) und verringerte aktivierender Rezeptoren (KARs). Lösliche Liganden für den aktivierenden Rezeptor NKG2D sind in der Peritonealflüssigkeit erhöht und stören die Erkennung endometrialer Zellen. Uterine NK-Zellen (uNK-Zellen), wichtig für die Dezidualisierung, zeigen bei Endometriose eine gestörte Reifung, was zur Infertilität beitragen könnte. Chirurgische Entfernung von Läsionen kann die NK-Aktivität teilweise restituieren.
Dendritische Zellen (DCs)
DCs modulieren Immunantworten und Angiogenese. Bei Endometriose finden sich vermehrt unreife DCs im Endometrium und ektopischen Läsionen. Diese exprimieren VEGF-Rezeptoren und fördern die Gefäßneubildung. Die Rolle von DCs ist jedoch kontrovers: Einige Studien postulieren eine Wachstumsförderung, andere eine hemmende Wirkung auf Läsionen.
Myeloide Suppressorzellen (MDSCs)
MDSCs sind immunsuppressive myeloide Vorläuferzellen, deren Infiltration in der Peritonealflüssigkeit bei Endometriose erhöht ist. Rekrutierung erfolgt durch Chemokine wie CXCL1 und CCL5. Depletion von MDSCs hemmt das Läsionswachstum, während deren Transfer es beschleunigt. Der Notch-Signalweg ist an der MDSC-Aktivierung beteiligt; dessen Inhibition reduziert die Läsionsprogression.
Adaptive Immunität bei Endometriose
CD8+ T-Zellen
CD8+ T-Zellen zeigen bei Endometriose eine verminderte Perforin-Expression und zytotoxische Aktivität gegen autologe endometriale Zellen. Rekombinantes IL-2 kann diese Dysfunktion partiell korrigieren, was therapeutisches Potenzial nahelegt.
CD4+ Th17-Zellen
Th17-Zellen sind in der Peritonealflüssigkeit vermehrt und korrelieren mit der Erkrankungsschwere. Durch CCL20 rekrutiert, sezernieren sie IL-17, das die Proliferation endometriotischer Stromazellen, Angiogenese und Entzündung fördert. IL-17 induziert zudem M2-Makrophagen-Polarisation.
CD4+ Treg-Zellen
Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind in der Peritonealflüssigkeit und im eutopen Endometrium vermehrt. Über TGF-β fördern sie Angiogenese und M2-Polarisation. Treg-Depletion reduziert das Läsionswachstum und verschiebt das Th1/Th2-Gleichgewicht.
Th1/Th2-Zellen
Das Th1/Th2-Gleichgewicht ist bei Endometriose zugunsten antiinflammatorischer Th2-Antworten verschoben. Th1-Zytokine (IL-2, IFN-γ) hemmen das Läsionswachstum, während Th2-Zytokine (IL-4, IL-10) es fördern. IL-37, ein antiinflammatorisches Zytokin, hemmt die Th2-Differenzierung in Mausmodellen.
B-Lymphozyten
B-Zellen produzieren bei Endometriose Autoantikörper (ANAs, aPLs), die mit reduzierter Fertilität assoziiert sind. Kortikosteroide unterdrücken diese Antikörper und verbessern IVF-Outcomes. BCL6, ein Regulator der humoralen Immunität, ist in Endometriosepatientinnen überexprimiert.
Immun-Endokrine Interaktionen
Östrogensignalwege sind zentral für die Läsionsproliferation. ERα induziert IL-6-Produktion, während ERβ Apoptose hemmt und Immune Escape begünstigt. Die Interaktion zwischen Östrogen und Immunsystem schafft ein permissives Mikromilieu.
Mikrobiom und Endometriose
Dysbiose im Genitaltrakt (reduzierte Lactobacillus-Spiegel, erhöhte Pathobionten) korreliert mit Endometriose. Probiotika (z. B. Lactobacillus gasseri) reduzieren Schmerzen und Läsionswachstum in Tiermodellen. Antibiotika, die das Mikrobiom depletieren, hemmen die Läsionsentstehung.
Immunologische Faktoren in der Symptomatologie
Endometriose-assoziierte Infertilität
Erhöhte Zytokine (IL-6) und Autoantikörper stören Spermienmotilität und Embryoimplantation. Kortikosteroide verbessern die Fertilitätsoutcomes.
Endometriose-assoziierte Schmerzen
Makrophagen sezernieren neurotrophe Faktoren (BDNF, IGF1), die Neurogenese und neuronale Sensitivierung fördern. Proinflammatorische Zytokine (IL-1β, TNF-α) tragen zur Schmerzentstehung bei.
Immuntherapie bei Endometriose
Anti-TNF-Therapien (Etanercept, Infliximab) reduzieren Läsionswachstum und verbessern die Fertilität. Probiotika und BCG-Impfungen zeigen präklinische Wirksamkeit. mTOR-Inhibitoren hemmen die Angiogenese in Tiermodellen. Klinische Studien zur Sicherheit und Effektivität stehen jedoch noch aus.
Fazit
Endometriose ist eine multifaktorielle Erkrankung mit komplexen Interaktionen zwischen Immunsystem, Mikrobiom, Hormonen und Nervensystem. Immuntherapeutische Ansätze, die auf Makrophagen, NK-Zellen oder Zytokinwege abzielen, könnten zukünftig die Behandlung revolutionieren. Weitere Forschung ist notwendig, um die zugrundeliegenden Mechanismen vollständig zu entschlüsseln und gezielte Therapien zu entwickeln.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002649