Epidemiologische und ätiologische Charakteristika der Hand-Fuß-Mund-Krankheit vor und nach der Einführung des Enterovirus-71-Impfstoffs in Sichuan, China: Eine 6-jährige retrospektive Studie
Die Hand-Fuß-Mund-Krankheit (HFMD) bleibt eine bedeutende Herausforderung für die öffentliche Gesundheit in China, insbesondere bei Kindern unter fünf Jahren. Die Erkrankung, die global verbreitet ist und mit Enteroviren (EVs) assoziiert wird, wird hauptsächlich durch Enterovirus 71 (EV-71) und Coxsackievirus A16 (CV-A16) verursacht. EV-71 steht dabei im Zusammenhang mit schweren neurologischen Komplikationen und Todesfällen. Im Jahr 2015 führte China drei inaktivierte monovalente EV-71-Impfstoffe ein, die eine hohe Wirksamkeit gegen EV-71-assoziierte HFMD zeigten, jedoch keinen Kreuzschutz gegen andere Serotypen boten. Diese Studie analysiert retrospektiv über sechs Jahre (2014–2019) die epidemiologischen und ätiologischen Veränderungen von HFMD in der Provinz Sichuan vor und nach der Impfstoffeinführung.
Epidemiologische Trends und Auswirkungen der EV-71-Impfung
Von 2014 bis 2019 wurden in Sichuan 565.408 HFMD-Fälle gemeldet, mit einer durchschnittlichen Inzidenzrate von 114,3 pro 100.000 Einwohnern. Es zeigte sich ein zweijähriges Schwankungsmuster mit Höhepunkten in geraden Jahren (2014, 2016, 2018). Die höchste Inzidenz trat 2018 auf (164,6 pro 100.000), begleitet von einer Zirkulation nicht-EV-71-assoziierter Serotypen. Nach der Impfstoffeinführung 2016 sank der Anteil EV-71-bedingter Fälle von durchschnittlich 27,5 % (2014–2017) auf 2,9 % (2018) und 4,6 % (2019). Gleichzeitig stieg der Anteil anderer Enteroviren („andere EVs“) auf 66,3 % der bestätigten Fälle (2017–2019), mit einem Höchstwert von 80,1 % im Jahr 2018.
Die EV-71-Impfung reduzierte schwere Verläufe deutlich. Unter 44.022 laborbestätigten Fällen verursachte EV-71 14,0 % der Infektionen, war jedoch für 58,3 % der schweren Fälle (585/1.003) und alle 23 Todesfälle verantwortlich. Nach der Impfung sank der Anteil schwerer Fälle parallel zur abnehmenden EV-71-Prävalenz.
Saisonale Muster und ungewöhnliche Ausbrüche
HFMD in Sichuan zeigte typischerweise bimodale Saisonalität mit einem Hauptgipfel von April bis Juni und einem Nebengipfel im November. 2018 wich dieses Muster ab: Ein einzelner Ausbruch trat zwischen Juli und August auf, begleitet von einer ungewöhnlichen Zirkulation anderer EVs (insbesondere CV-A6 und CV-A10) sowie überdurchschnittlich hohen Temperaturen laut dem Sichuan Climate Center. Die atypische Saisonalität deutet auf Wechselwirkungen zwischen klimatischen Faktoren und Virustransmission hin, jedoch ohne direkten Kausalnachweis.
Ätiologische Verschiebungen und genetische Diversität
Von 73.370 Verdachtsfällen, die mittels Echtzeit-Reverse-Transkriptions-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) getestet wurden, bestätigten sich 44.022 (59,5 %) als EV-positiv. Nach der Impfung verschob sich das ätiologische Spektrum:
- EV-71: Prävalenz sank von 27,5 % (2014–2015) auf 4,6 % (2019).
- CV-A16: Blieb stabil bei 26,5 % aller Fälle.
- Andere EVs: Anteil stieg auf 80,1 %, mit 16 identifizierten Serotypen, darunter CV-A6, CV-A10, CV-A4, Echovirus 11 (E-11) und Echovirus 30 (E-30).
Die genetische Charakterisierung von 1.153 Virussequenzen (907 VP1-, 246 VP4-Regionen) ergab:
- EV-71: Alle Stämme gehörten zum Subgenotyp C4a und clusterten mit zirkulierenden chinesischen Stämmen.
- CV-A16: Zwei Subtypen (B1a: 20 %; B1b: 80 %) zirkulierten parallel.
- CV-A6: Dominierend durch Subgenotyp D3.
- CV-A10: Überwiegend Genotyp C.
- CV-A4: Subgenotyp D2 war am häufigsten.
Bayesianische Skyline-Analysen (BSP) zeigten dynamische Populationsveränderungen:
- EV-71 (C4a): Rasches Wachstum Ende 2017, möglicherweise durch adaptive Mutationen unter Impfdruck.
- CV-A16 (B1b): Signifikante Expansion ab 2016.
- CV-A6 (D3): Stetiger Anstieg von 2016 bis 2019.
- CV-A10 (C): Zwei Expansionsphasen 2018 und 2019.
Implikationen der Serotypergänzung und evolutionäre Dynamik
Der Rückgang von EV-71 unterstreicht den Erfolg der Impfung. Der Anstieg nicht-EV-71-Serotypen zeigt jedoch Herausforderungen für die breite HFMD-Kontrolle. CV-A16 blieb stabil, während CV-A6 und CV-A10 als dominierende Erreger auftraten, teils mit schweren Verläufen. Die hohe genetische Diversität und schnelle Evolution deuten auf anhaltende virale Anpassung und Serotypergänzung hin.
Phylogenetische Analysen bestätigten, dass Sichuan-Stämme eng mit nationalen Varianten verwandt sind. Die Koexistenz multipler Serotypen unterstreicht die Notwendigkeit multivalenter Impfstoffe gegen CV-A16, CV-A6 und CV-A10 neben EV-71.
Methodik
Die Studie nutzte Daten des nationalen Überwachungsprogramms für meldepflichtige Infektionskrankheiten. Verdachtsfälle wurden gemäß nationaler Leitlinien definiert und mittels RT-PCR bestätigt. Virale RNA wurde mit QIAamp-Kits (Qiagen) extrahiert; VP1/VP4-Regionen wurden mit etablierten Protokollen amplifiziert. Sequenzierung und phylogenetische Analysen erfolgten mit BioEdit, BLAST und BEAST. Statistische Auswertungen verwendeten SPSS, mit Pearson-Chi-Quadrat-Tests zum Vergleich der Zeiträume vor und nach der Impfung.
Limitationen
Retrospektives Design und Überwachungsdaten können Selektionsbias bedingen, da nur 13,0 % der Fälle RT-PCR-getestet wurden. Sequenzierungen umfassten nur 7,8 % der bestätigten Fälle, wodurch seltene Serotypen unterrepräsentiert sein könnten. Regionale klimatische und sozioökonomische Einflussfaktoren wurden nicht vollständig untersucht.
Fazit
Die Studie zeigt die evolutive Epidemiologie von HFMD in Sichuan. Die EV-71-Impfung reduzierte schwere Fälle, aber nicht die Gesamtinzidenz aufgrund nicht-immunisierter Serotypen. Kontinuierliche molekulare Surveillance ist essenziell, um virale Evolution und Serotypergänzung zu überwachen. Die Ergebnisse betonen die Dringlichkeit multivalenter Impfstoffe und umfassender Präventionsstrategien.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001632