Erfolgreiche Behandlung einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose während der Chemotherapie einer akuten myeloischen Leukämie mit Ruxolitinib
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine schwerwiegende und potenziell tödliche Entzündungserkrankung. Unter den verschiedenen Formen der sekundären HLH (sHLH) ist die maligne HLH (M-HLH) bei Erwachsenen am häufigsten. HLH kann sowohl als Erstmanifestation einer malignen Erkrankung („malignomgetriggerte HLH“) als auch im Rahmen einer iatrogenen Immunsuppression durch Chemotherapie („Ch-HLH“) auftreten. Ch-HLH entsteht meist im Zusammenhang mit Infektionen, die durch die Chemotherapie-induzierte Immunsuppression begünstigt werden. Bakterien, Pilze und Viren können die Entstehung von Ch-HLH auslösen. Die Prognose von M-HLH und Ch-HLH ist schlecht, mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 0,9–1,2 Jahren und 6-Monats-Überlebensraten von 67 % bzw. 63 %. Es besteht kein Konsens zur Behandlung von Ch-HLH; die Therapie reicht vom Aussetzen der Chemotherapie bis zur aggressiven HLH-spezifischen Therapie mit Etoposid. Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib hat in HLH-Mausmodellen und klinischen Fallberichten gezeigt, dass er durch Hemmung des JAK-STAT-Signalwegs Entzündungsreaktionen unterdrücken kann.
Dieser Artikel beschreibt einen seltenen Fall einer EBV-assoziierten HLH während der Therapie einer akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Ruxolitinib. Eine 30-jährige Frau wurde aufgrund von Fatigue hospitalisiert. Die körperliche Untersuchung ergab keine Auffälligkeiten. Das Blutbild zeigte eine Zytopenie; das Knochenmark zeigte 21 % Blasten bei AML. Bei Nachweis einer NPM1-Mutation (keine FLT3-ITD-Mutation) wurde die Diagnose einer AML (M2, Niedrigrisikogruppe) gestellt. Ein CAG-Schema (Aclarubicin, Cytarabin, G-CSF) wurde eingeleitet. Aufgrund schwerer Knochenmarksuppression und Infektionen wurde die Chemotherapie am Tag 13 abgebrochen. Eine spätere Knochenmarkuntersuchung zeigte Remission. Nach sieben Monaten rezidivierte die AML mit 34 % Blasten. Ein erneutes CAG-Schema induzierte erneut Remission. Sechs Monate später trat ein zweites Rezidiv mit chromosomalen Aberrationen (47,XX,+4[11]/46,XX[9]) auf. Die Therapie wurde auf Retinsäure, Arseniksäure, Dasatinib und G-CSF umgestellt. Nach Chemotherapie entwickelte die Patientin eine Grad-IV-Knochenmarksuppression, anhaltendes Fieber (40,5 °C) und Pneumoniezeichen im CT. Laborchemisch fielen eine Transaminasenanstieg (ALT 805 U/L, AST 500,5 U/L), Ferritin (30.000 ng/mL) und eine Panzytopenie auf. Die Knochenmarkbiopsie zeigte Hämophagozytose. Eine EBV-Infektion (1,29 × 10⁴ Kopien/mL in BAL-Flüssigkeit; 5,5 × 10⁴ Kopien/mL in PBMCs) wurde nachgewiesen. Bei Erfüllung von 5/8 HLH-04-Kriterien wurde die Diagnose einer EBV-assoziierten HLH gestellt. Aufgrund des kritischen Allgemeinzustands und gastrointestinaler Blutungszeichen erhielt die Patientin Ruxolitinib (5 mg 2× tgl.) plus intravenöse Immunglobuline (IVIG). Innerhalb von 48 Stunden fieberfrei; nach fünf Tagen Normalisierung der Blutwerte (Leukozyten 4,0 × 10⁹/L; Hb 91 g/L; Thrombozyten 45 × 10⁹/L). Transaminasen und Ferritin sanken signifikant; die Pneumonie bildete sich zurück. Unter zweimonatiger Ruxolitinib-Therapie trat ein AML-Rezidiv auf. Die Patientin erhielt schließlich eine allogene Stammzelltransplantation. Nach 12 Monaten Follow-up bestand keine HLH-Reaktivierung.
Diskussion
M-HLH tritt entweder als Primärmanifestation einer Malignität oder unter Chemotherapie auf. Ch-HLH entsteht meist im Zusammenhang mit Infektionen während leukämischer Therapien. In dieser Kasuistik könnte die T-Zell-Suppression durch Dasatinib (Hemmung von Src-, Fyn- und Lck-Kinasen) die EBV-Infektion begünstigt haben. Die Differenzierung zwischen AML- und EBV-getriggerter HLH war schwierig, jedoch lag eine AML-Remission vor. Die HLH-04-Kriterien wurden nicht vollständig erfüllt, was in Ch-HLH-Fällen nicht ungewöhnlich ist. Laut Leitlinien der Histiocyte Society sollte bei Ch-HLH die Chemotherapie pausiert und die Infektionsquelle behandelt werden. Für EBV-assoziierte HLH existieren keine Standardtherapien. Ruxolitinib unterdrückt hier vermutlich den Zytokinsturm (Interferon-γ, IL-6) über JAK-STAT-Inhibition. Die Immunrekonstitution nach Chemotherapie trug zur EBV-Elimination bei.
Schlussfolgerung
Dieser Fall unterstreicht das Potenzial von Ruxolitinib als sichere und effektive Therapieoption bei EBV-assoziierter Ch-HLH. Weitere Studien zur Rolle von JAK-Inhibitoren in der HLH-Behandlung sind erforderlich.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000001559