Expression der Spleen-Tyrosinkinase und ihre Korrelation mit Nekrose und Hochrisiko-histopathologischen Merkmalen beim Retinoblastom
Das Retinoblastom (RB) ist der häufigste primäre intraokuläre Malignomtumor bei Kindern, der typischerweise durch biallelische RB1-Inaktivierung und den Verlust des funktionellen RB-Proteins initiiert wird. Die Spleen-Tyrosinkinase (SYK) wurde in verschiedene Malignome involviert und spielt eine Rolle bei immunmodulatorischen Signalwegen sowie der Zellproliferation. Ihre Expression wird oft mit einer schlechten oder günstigen Prognose assoziiert. Eine frühere Studie identifizierte SYK durch Whole-Genome-Sequenzierung als das fünfthäufigste hochregulierte Gen und die einzige hochregulierte Kinase in RB, was ihre Bedeutung für das Überleben der Tumorzellen unterstreicht. Die spezifische Rolle von SYK in RB bleibt jedoch unklar. Diese Studie untersuchte die SYK-Expression in RB und analysierte ihre Korrelation mit Nekrose und Hochrisiko-histopathologischen Merkmalen (HRFs).
Das Protokoll wurde von der Ethikkommission des Zweiten Volkskrankenhauses der Provinz Yunnan in China genehmigt, wobei auf eine Einwilligungserklärung verzichtet wurde. Es wurden formalingefixierte und paraffineingebettete Gewebeschnitte von 62 RB-Augengeweben (35 Männer, 27 Frauen; Alter 1–14 Jahre), sechs nicht-neoplastischen Läsionen (drei Bulbusatrophien, zwei Endophthalmitiden, eine Hornhautperforation) und neun Pseudoretinoblastomen (2005–2016) ausgewertet. Alle Hämatoxylin-Eosin-gefärbten RB-Präparate wurden retrospektiv auf Nekrose und HRFs analysiert. Die Nekrosegraduierung erfolgte wie folgt: Grad 0 (keine Nekrose), Grad 1 (<30%), Grad 2 (30–75%) und Grad 3 (>75%). Als HRFs galten die choroidale Invasion und die Optikusinvasion posterior der Lamina cribrosa gemäß den Kriterien der Children’s Oncology Group und des National Cancer Institute.
Die Immunhistochemie erfolgte mittels SYK-polyklonalem Antikörper (1:100, Santa Cruz Biotechnology). Die Auswertung erfolgte semiquantitativ. Die Korrelationen zwischen SYK-Expression, Nekrose und HRFs wurden mit der Spearman-Rangkorrelation (SPSS 22.0) analysiert (Signifikanzniveau: p <0,05).
SYK war in allen RB-Augengeweben immunpositiv, jedoch nicht in nicht-neoplastischen Läsionen oder Pseudoretinoblastomen. Eine starke Immunfärbung zeigte sich in Zellkernen und Zytoplasma der RB-Zellen. Histopathologisch wiesen 30 Tumoren (48,4%) 0 HRFs, 26 (41,9%) 1 HRF und 6 (9,7%) 2 HRFs auf. Es bestand keine Korrelation zwischen SYK-Expression und der Anzahl der HRFs (r =0,249, p=0,051). Bezüglich Nekrose hatten 16 Fälle (25,8%) Grad 0, 18 (29,0%) Grad 1, 16 (25,8%) Grad 2 und 12 (19,4%) Grad 3. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen SYK-Expression und Nekrose (r=−0,512, p<0,001).
SYK wird in verschiedenen Organen exprimiert, am stärksten in hämatopoetischen Zellen. Diese Studie zeigt, dass SYK in benigner Retina supprimiert, jedoch in RB aktiviert ist, was sein Potenzial als Marker zur Differenzierung von malignen vs. benignen retinalen Erkrankungen unterstreicht. Die negative Korrelation mit Nekrose deutet auf eine zentrale Rolle von SYK in der Tumorgenese hin. Frühere Studien belegen, dass SYK-Knockdown die Apoptose erhöht, die RB-Zellvitalität reduziert und Caspase-3-positive Zellen aktiviert.
Die adjuvante Chemotherapie bei RB orientiert sich oft an HRFs. Zu diesen zählen extraokuläre Ausbreitung, orbitale Invasion, massive Uveainvasion, Optikusinvasion posterior der Lamina cribrosa oder Anschlagslinienüberschreitung sowie Beteiligung des anterioren Segments. Die wichtigsten HRFs (Optikus- und/oder Aderhautinvasion) korrelierten jedoch nicht mit der SYK-Expression.
Pseudoretinoblastome, die RB klinisch und bildgebend imitieren, sind schwer zu diagnostizieren. SYK könnte hier als klinischer Marker über Protein- oder Genanalysen zur Differenzierung dienen.
Zusammenfassend unterstreicht diese Studie die Bedeutung der SYK-Expression in RB, insbesondere ihre Rolle in der Tumorgenese und die inverse Korrelation mit Nekrose. Obwohl kein Zusammenhang mit HRFs bestand, könnte SYK als diagnostischer Marker relevant sein. Weitere Forschung zu SYK als therapeutisches Target ist erforderlich.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000889