Expression des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors in Serum, peripheren mononukleären Blutzellen und Hautläsionen bei Patienten mit atopischer Dermatitis und dessen Korrelation mit dem Schweregrad der Erkrankung
Hintergrund
Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, charakterisiert durch rezidivierende Dermatitis und starken Pruritus. Die Pathogenese der AD umfasst abnormale Immunreaktionen und eine gestörte Hautbarrierefunktion. Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR), ein ligandengesteuerter Transkriptionsfaktor, spielt eine Schlüsselrolle in physiologischen Prozessen wie Zellproliferation, Apoptose, Differenzierung und Migration. AhR reagiert auf exogene und endogene Chemikalien durch Induktion oder Repression von Genen wie Cytochrom P4501A1 (CYP1A1), das an der Entgiftung und dem Gewebeschutz beteiligt ist. Studien deuten auf eine dysregulierte AhR-Expression bei Hauterkrankungen wie Psoriasis und Vitiligo hin. Die Rolle des AhR bei AD bleibt jedoch unklar. Diese Studie untersuchte die Expression von AhR und seiner Downstream-Regulatoren in Serum, peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und Hautläsionen von AD-Patienten sowie deren Korrelation mit dem Krankheitsschweregrad.
Methoden
Die Studie wurde an der dermatologischen Abteilung des Peking University People’s Hospital zwischen August und Dezember 2018 durchgeführt. Es wurden 29 erwachsene AD-Patienten nach den Hanifin-und-Rajka-Kriterien sowie chinesischen AD-Leitlinien rekrutiert. Ausschlusskriterien umfassten eine systemische Glukokortikoid- oder Immunsuppressivatherapie innerhalb der vorangegangenen sechs Wochen. Kontrollprobanden ohne allergische oder chronische Erkrankungen wurden ebenfalls eingeschlossen. Der Schweregrad der AD wurde mittels Eczema Area and Severity Index (EASI) bewertet.
Blutproben wurden unter aseptischen Bedingungen entnommen. PBMCs wurden durch Ficoll-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation isoliert. Die mRNA-Spiegel von AhR, CYP1A1, AhR-nukleärem Translocator (ARNT) und Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor-Repressor (AhRR) in PBMCs wurden mittels quantitativer Echtzeit-PCR (RQ-PCR) analysiert. Die Serum-AhR-Konzentration wurde mittels Enzymimmunoassay (ELISA) bestimmt. Hautbiopsien von AD-Patienten und Kontrollen wurden immunohistochemisch auf AhR-Expression untersucht.
Ergebnisse
Die AhR-Expression war im Serum und in Hautläsionen von AD-Patienten signifikant erhöht. Die mittlere Serum-AhR-Konzentration betrug bei AD-Patienten 41,26 ± 4,52 pmol/L vs. 33,73 ± 2,49 pmol/L bei Kontrollen (t = 6,507; p < 0,001). In der Epidermis von AD-Patienten zeigte sich eine signifikant höhere AhR-Expression (0,191 ± 0,041) im Vergleich zu Kontrollen (0,087 ± 0,017; t = 10,036; p < 0,001). AhR wurde auch in Endothelzellen der Blutgefäße und infiltrierenden Entzündungszellen (v. a. Lymphozyten) der Dermis exprimiert.
In PBMCs waren die mRNA-Spiegel von AhR, AhRR und CYP1A1 bei AD-Patienten signifikant erhöht: AhR (1,572 ± 0,392 vs. 1,000 ± 0,173; t = 6,819; p < 0,001), AhRR (2,402 ± 1,716 vs. 1,000 ± 0,788; t = 3,722; p < 0,001) und CYP1A1 (2,258 ± 1,598 vs. 1,000 ± 0,796; t = 3,400; p = 0,002). Kein Unterschied bestand für ARNT (1,383 ± 0,842 vs. 1,000 ± 0,586; t = 1,653; p = 0,105).
Es zeigte sich eine positive Korrelation zwischen AhR-mRNA in PBMCs und dem EASI-Score (r = 0,448; p = 0,019) sowie mit Serum-IL-6 (r = 0,377; p = 0,046). AhRR-mRNA korrelierte mit Serum-IL-1β (r = 0,467; p = 0,021).
Diskussion
Die Ergebnisse deuten auf eine Aktivierung des AhR-Signalwegs bei AD hin, die mit dem Krankheitsschweregrad assoziiert ist. AhR reguliert über die Bindung an Xenobiotika (z. B. Dioxine, Tryptophanmetabolite) die Transkription von Genen wie CYP1A1 und AhRR. Während CYP1A1 Entgiftungsprozesse vermittelt, hemmt AhRR die AhR-Signalgebung. Die erhöhte AhR-Expression in der Epidermis könnte die gestörte Barrierefunktion bei AD erklären, da AhR die Keratinozyten-Differenzierung beeinflusst. Die Expression in dermalen Entzündungszellen unterstreicht eine mögliche Rolle in der Immunmodulation.
Die Korrelation mit IL-6 und IL-1β legt nahe, dass AhR entzündliche Prozesse bei AD verstärkt. IL-6 ist ein zentraler Mediator der AD-Pathogenese, während IL-1β an der Aktivierung dendritischer Zellen beteiligt ist. Die Studie bestätigt frühere Befunde zur AhR-Hochregulation bei Psoriasis und Vitiligo, unterstreicht jedoch die komplexe Rolle des Rezeptors, der je nach Ligand pro- oder antiinflammatorische Effekte entfalten kann.
Limitationen umfassen die kleine Stichprobe und das Fehlen von Ligandenanalysen. Zukünftige Studien sollten den Einfluss spezifischer AhR-Modulatoren auf die AD-Entzündung untersuchen.
Zusammenfassung
Diese Studie liefert Evidenz für eine Beteiligung des AhR-Signalwegs an der AD-Pathogenese. Die Korrelationen mit klinischen und immunologischen Parametern unterstreichen das Potenzial von AhR als therapeutische Zielstruktur bei AD.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.
Referenzen
[Originalstudie: doi.org/10.1097/CM9.0000000000000591]