Expression des Asialoglycoprotein-Rezeptor-1-Gens in peripheren Blutmonozyten steht in Zusammenhang mit Serumgesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegeln
Der Asialoglycoprotein-Rezeptor 1 (ASGR1) ist die Hauptuntereinheit des Asialoglycoprotein-Rezeptors (ASGR), der vorwiegend in Leberparenchymzellen exprimiert wird. Geringere Expressionen von ASGR1 wurden auch in peripheren Blutmonozyten beobachtet. Genetische Studien zeigen, dass ASGR1-Haploinsuffizienz durch Funktionsverlustvarianten (LOF) mit signifikant reduzierten Serumgesamtcholesterin- (TC) und LDL-Cholesterinspiegeln (LDL-C) assoziiert ist, was auf eine Schlüsselrolle von ASGR1 im Cholesterinstoffwechsel hindeutet. Die genaue Funktion von ASGR1 bleibt jedoch unklar. Diese Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen der ASGR1-Genexpression in Monozyten und Plasmalipidwerten.
Die Studie folgte der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission des First People’s Hospital of Huaihua, University of South China, genehmigt. Von allen Teilnehmenden lag eine schriftliche Einverständniserklärung vor. Insgesamt wurden 104 Patient:innen der Kardiologie des First People’s Hospital of Huaihua zwischen dem 1. Juli und 31. August 2017 rekrutiert. Nüchternblutproben wurden für Routinetests und Monozytenisolierung entnommen. Demografische, klinische und laborchemische Parameter wurden elektronisch erfasst. Die ASGR1-Genexpression wurde mittels etablierter Methoden gemessen. Statistische Analysen erfolgten mit R und EmpowerStats.
Das mittlere Alter der Teilnehmenden betrug 58 Jahre (33 % weiblich). Die relative ASGR1-Genexpression lag zwischen 0,21 und 3,87. Bei Stratifizierung nach ASGR1-Expressionsterzilen zeigten die oberen Terzile signifikant höhere TC- und LDL-C-Werte im Vergleich zu den unteren Terzilen. Unterschiede in der ASGR1-Expression nach Alter, Geschlecht oder Diagnosen wurden nicht beobachtet. Patient:innen unter cholesterinsenkender Therapie wiesen jedoch niedrigere ASGR1-Expressionswerte auf.
Univariate Regressionsanalysen ergaben eine signifikante Assoziation zwischen log-transformierter ASGR1-Expression und TC bzw. LDL-C, nicht aber mit anderen Lipiden. Nach Adjustierung für Geschlecht, Diagnosen und Therapie zeigte die multiple Regression bei Patient:innen unter 60 Jahren einen deutlichen Anstieg von TC (2,11 mmol/l pro SD) und LDL-C (1,77 mmol/l pro SD) mit steigender ASGR1-Expression. Im Vergleich zur unteren Terzile stiegen TC um 0,44 bzw. 1,10 mmol/l und LDL-C entsprechend an. Bei Patient:innen ≥60 Jahren war dieser Zusammenhang nicht signifikant.
Multivariate, geglättete Spline-Plots bestätigten einen linearen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen ASGR1-Expression und TC/LDL-C bei Personen <60 Jahren. Bei älteren Patient:innen fehlte diese Korrelation.
Frühere Arbeiten an ASGR1-Knockout-Mäusen und Träger:innen von LOF-Varianten zeigten ebenfalls reduzierte TC- und LDL-C-Werte, was die Rolle von ASGR1 im Cholesterinstoffwechsel unterstreicht. Während sich frühere Studien auf hepatisches ASGR1 konzentrierten, beleuchtet diese Arbeit dessen Bedeutung in Monozyten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ASGR1-Expression in Monozyten bei jüngeren Personen dosisabhängig mit höheren TC- und LDL-C-Werten assoziiert ist. Ob Makrophagen, als Differenzierungsprodukte von Monozyten, funktionelles ASGR1 exprimieren, muss geklärt werden. Genetische Daten zeigen, dass ASGR1-LOF-Varianten das Risiko für koronare Herzkrankheiten stärker beeinflussen, als durch Cholesterinreduktion allein erklärbar. Eine kombinierte Dysfunktion von ASGR1 in Hepatozyten und Monozyten/Makrophagen könnte dies erklären. Zudem unterdrücken Statine die ASGR1-Expression – ob dies zu deren cholesterinsenkender Wirkung beiträgt, bleibt offen.
Trotz dieser Erkenntnisse sind weitere Studien notwendig, um die mechanistische Rolle von ASGR1 aufzuklären und sein Potenzial als therapeutische Zielstruktur zu bewerten.
Finanzierung: Die Studie wurde durch die Naturwissenschaftliche Stiftung der Provinz Hunan und das Wissenschafts- und Technologieprojekt der Gesundheitskommission der Provinz Hunan gefördert. Interessenkonflikte liegen nicht vor.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000862