Expressionsprofil zirkulärer RNAs im epikardialen Fettgewebe bei Herzinsuffizienz
Zirkuläre RNAs (circRNAs) stellen eine neuartige Klasse nicht-kodierender RNAs dar, die durch ihre kovalent geschlossene Schleifenstruktur von linearen RNAs unterschieden werden können. Diese Moleküle haben aufgrund ihrer regulatorischen Funktionen in physiologischen und pathologischen Prozessen starkes Interesse geweckt. Obwohl bisherige Studien Expressionsprofile von circRNAs in verschiedenen Geweben untersucht haben, sind die Muster im menschlichen epikardialen Fettgewebe (EAT) weitgehend unerforscht. Diese Studie verglich das circRNA-Expressionsprofil im EAT von Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) und nicht-HF-Patienten, um potenzielle pathogene Rollen von circRNAs bei HF zu beleuchten.
Das epikardiale Fettgewebe, ein viszerales Fettdepot um das Herz, spielt eine kritische Rolle in der kardiovaskulären Gesundheit. EAT sezerniert bioaktive Moleküle wie Adipokine, Zytokine und mikropartikel-assoziierte Proteine, Lipide und RNAs, die vasokrine und parakrine Effekte auf das Myokard ausüben. Aufgrund des Zusammenhangs zwischen EAT und HF unabhängig von metabolischem Status oder koronarer Herzkrankheit (KHK) ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen entscheidend. Diese Studie analysierte circRNA-Expressionsmuster im EAT von KHK-Patienten mit und ohne HF.
Zehn KHK-Patienten unterzogen sich einer koronaren Bypass-Operation, aufgeteilt in HF- (n=5) und Nicht-HF-Gruppen (n=5). HF wurde durch erhöhte BNP-Spiegel (>500 ng/L) und echokardiografische Auffälligkeiten (erhöhter linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser, reduzierte Ejektionsfraktion) definiert. Die Nicht-HF-Gruppe wies normale BNP-Werte (<100 ng/L) und unauffällige Echokardiografien auf. Nach ribosomaler Depletion wurde RNA-Sequenzierung an EAT-Proben durchgeführt, gefolgt von qRT-PCR-Validierung ausgewählter circRNAs.
Die RNA-Sequenzierung identifizierte 2278 circRNAs im EAT, mit einer dominanten Länge von <2000 Nukleotiden (nt) und durchschnittlich drei Exonen pro circRNA. Dabei waren 9,3 % ein-exonisch, während 2,8 % mindestens zehn Exone umfassten. Hsa_circ_0087255 (21 Exone) war das längste circRNA. 90 % der circRNAs wiesen <10 Read-Counts auf, während 0,5 % >50 Read-Counts zeigten. Hoch exprimierte circRNAs korrelierten mit Genen wie GSE1, RHOBTB3, HIPK3 und FNDC3B.
Clusteranalysen offenbarten signifikante Unterschiede zwischen HF- und Nicht-HF-Gruppen: 1240 circRNAs zeigten signifikante Expressionsänderungen (p<0,05), darunter 561 hochregulierte und 679 herunterregulierte circRNAs bei HF. 141 circRNAs wiesen eine signifikante Fold-Change (FC >2) auf, darunter hsa_circ_0005565 (FC=27,4; hochreguliert in allen HF-Patienten), dessen Überexpression durch qRT-PCR bestätigt wurde (p=0,008).
Genontologie (GO)- und KEGG-Pfadanalysen verknüpften die unterschiedlich exprimierten circRNAs mit metabolischen Prozessen (z. B. positiver Regulation des Stoffwechsels) sowie Pfaden wie Insulinresistenz und Entzündungsreaktionen. Unter den hoch exprimierten circRNAs im EAT befanden sich hsa_circ_0000722, hsa_circ_0007444 und hsa_circ_0001380, die mit Zellproliferation und Entzündung assoziiert sind.
Die Studie unterstreicht die Rolle von EAT als Schnittstelle zwischen metabolischen Störungen und HF. EAT-Dicke korreliert unabhängig vom BMI mit linksventrikulärer Masse und Fibrose. Die sezernierten Moleküle aus EAT beeinflussen kardiale Entzündung, Endothelfunktion und Myokardstoffwechsel, was HF-Pathomechanismen unterstreicht.
Zusammenfassend bietet diese Studie erstmals Einblicke in circRNA-Expressionsprofile im humanen EAT bei HF und identifiziert potenzielle Biomarker sowie pathogene Signalwege. Die Ergebnisse eröffnen neue Ansätze für die Erforschung therapeutischer Targets bei HF.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001056