Faktoren im Zusammenhang mit der Knochenmineraldichte bei jungen und mittelalten Patienten mit ankylosierender Spondylitis
Einleitung
Die ankylosierende Spondylitis (AS) ist eine chronisch fortschreitende rheumatische Erkrankung, die durch Entzündungen des axialen Skeletts, der Sakroiliakalgelenke und peripherer Gelenke gekennzeichnet ist. In China liegt die Prävalenz von AS bei etwa 0,29%, wobei junge und mittelalte Personen häufiger betroffen sind. Ein pathognomonisches Merkmal der AS ist die pathologische Ossifikation von Weichteilen um die Gelenke, was zu einer spinalen Fusion und eingeschränkten Mobilität führt. Paradoxerweise wird bei AS-Patienten klinisch häufig gleichzeitig ein Knochenverlust (Osteopenie oder Osteoporose) beobachtet, obwohl vermehrt Knochengewebe gebildet wird. Eine reduzierte Knochenmineraldichte (BMD) erhöht das Frakturrisiko und erschwert das Krankheitsmanagement. Diese Studie zielte darauf ab, Faktoren zu identifizieren, die mit einer abnormalen BMD bei AS-Patienten im Alter von 20–50 Jahren zusammenhängen, darunter demografische, klinische, entzündliche, biochemische und genetische Variablen.
Studienpopulation und Methoden
In die Studie wurden 193 AS-Patienten und 55 gesunde Kontrollen der Shanghai Changzheng Hospital aufgenommen. Die AS-Diagnose erfolgte gemäß den modifizierten New-York-Kriterien. Ausschlusskriterien umfassten Frakturen, Gelenkersatz, Diabetes oder andere rheumatische Erkrankungen, die die BMD beeinflussen. Die BMD-Messung erfolgte mittels Dual-Energy-X-Ray-Absorptiometry (DXA; Lunar DPX, USA) an der Lendenwirbelsäule (L1–L4) und am Femurhals. Blutproben wurden zur Bestimmung von Entzündungsmarkern (BSG, CRP), biochemischen Parametern (Harnsäure [UA], alkalische Phosphatase [AKP], Kalziumionen) und für genetische Analysen entnommen.
Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) wurde mit dem HumanCoreExome-24v1-0-Chip (Illumina, USA) an DNA-Proben von 87 AS-Patienten durchgeführt. Qualitätskontrollen beinhalteten die Entfernung von Regionen mit niedriger Aufrufrate (<98%), die Imputation fehlender Daten und die Filterung von Loci mit geringer Allelfrequenz (MAF <0,01). Statistische Analysen umfassten t-Tests, Chi-Quadrat-Tests, lineare Regression und gemischte lineare Modelle.
Ergebnisse
Prävalenz und Verteilung abnormaler BMD
Von 193 AS-Patienten wiesen 47 (24,4%) eine abnormale BMD (Z-Score ≤–2,0) auf. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung der abnormalen BMD zwischen den Lendenwirbeln (L1–L4) oder Femurregionen (P = 0,569). Die BMD-Werte der AS-Patienten waren jedoch an allen gemessenen Stellen signifikant niedriger als bei den Kontrollen (P < 0,05). Beispielsweise lag die mittlere BMD der Lendenwirbelsäule (L1–L4) bei AS-Patienten bei 1,06 g/cm² vs. 1,15 g/cm² in der Kontrollgruppe (P < 0,001), während die BMD am Femurhals 0,97 g/cm² vs. 1,04 g/cm² betrug (P = 0,038) (Tabelle 1).
Faktoren im Zusammenhang mit der BMD bei AS
Die multivariate Analyse ergab folgende mit reduzierter BMD korrelierte Faktoren:
- Geschlecht: Männer wiesen eine höhere Prävalenz abnormaler BMD auf (P = 0,008).
- Entzündung: Erhöhte CRP-Werte korrelierten stark mit niedriger BMD (P < 0,001), während die BSG keine signifikante Assoziation zeigte.
- Kalziumspiegel: Serumkalzium korrelierte invers mit der BMD (P = 0,002).
Keine signifikanten Zusammenhänge wurden für Alter, BMI, Thrombozytenzahl, UA, AKP oder Medikamenteneinnahme (z. B. Glukokortikoide, NSAIDs) gefunden.
Krankheitsdauer und BMD
Die BMD am Femurhals nahm linear mit der AS-Dauer ab (P = 0,021) (Abbildung 1). Hingegen zeigte die BMD der Lendenwirbelsäule keine signifikante Korrelation mit der Krankheitsdauer (P = 0,066) (Abbildung 2). Diese Diskrepanz könnte auf degenerative Veränderungen oder Syndesmophytenbildung in der LWS zurückzuführen sein, die DXA-Messungen artifiziell erhöhen.
Genetische Assoziationen
Die GWAS identifizierte mehrere Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die mit BMD-Variationen assoziiert waren:
- Lendenwirbelsäule: rs7025373 (Chromosom 9) und rs7848078 (Chromosom 9) zeigten suggestive Assoziationen (P = 2,54 × 10⁻⁶) (Tabelle 2, Abbildung 3).
- Femurkopf: Sieben SNPs erreichten Signifikanz, darunter rs9870734 (Chromosom 3) und rs1252202 (Chromosom 8) (P = 6,06 × 10⁻⁷ bis 7,21 × 10⁻⁷) (Tabelle 3, Abbildung 4). Gene in der Nähe dieser Loci (z. B. RALYL, ZPLD1) sind an RNA-Bindung und extrazellulärer Matrix beteiligt, ihre Rolle im Knochenstoffwechsel ist jedoch ungeklärt.
Diskussion
Hohe Prävalenz niedriger BMD bei AS
Die Studie bestätigt, dass junge und mittelalte AS-Patienten eine signifikant niedrigere BMD aufweisen als gesunde Gleichaltrige. Die Prävalenz von 24,4% abnormaler BMD deckt sich mit früheren Berichten (25–67% Osteopenie/Osteoporose in AS-Kohorten). Dies unterstreicht die Notwendigkeit regelmäßiger BMD-Messungen bei AS-Patienten, insbesondere angesichts des erhöhten Frakturrisikos durch spinale Rigidität und Mobilitätseinschränkungen.
Entzündung und Knochenverlust
Die starke Assoziation zwischen CRP und BMD unterstreicht die Rolle chronischer Entzündungen bei AS-assoziiertem Knochenverlust. Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-6 könnten Osteoklasten aktivieren und Osteoblastenfunktion hemmen. Die fehlende Assoziation mit der BSG deutet jedoch darauf hin, dass CRP ein zuverlässigerer Biomarker für entzündungsgetriebene Knochenresorption bei AS ist.
Geschlechtsunterschiede
Männliche AS-Patienten zeigten häufiger abnormale BMD, was im Widerspruch zu postmenopausaler Osteoporose steht. Androgenmangel oder Lebensstilfaktoren (z. B. Rauchen, Bewegungsmangel) könnten eine Rolle spielen, weitere Studien sind jedoch erforderlich.
Kalziumhomöostase
Die inverse Korrelation zwischen Serumkalzium und BMD ist bemerkenswert, da Hypokalzämie typischerweise die Nebenschilddrüsenhormonausschüttung stimuliert, was die Knochenresorption erhöht. Ob Kalziumsupplementation den Knochenverlust bei AS mildern könnte, muss untersucht werden.
Krankheitsdauer und regionsspezifischer Knochenverlust
Der lineare BMD-Abfall am Femurhals mit zunehmender AS-Dauer unterstreicht dessen Eignung zur Verlaufsüberwachung. Im Gegensatz dazu ist die BMD-Messung der LWS möglicherweise durch degenerative Artefakte verzerrt. Laterale DXA oder quantitative CT könnten die Genauigkeit verbessern.
Genetische Prädisposition
Die GWAS-Ergebnisse legen nahe, dass genetische Faktoren zur BMD-Variabilität bei AS beitragen. SNPs nahe RALYL und ZPLD1 weisen auf neue Pfade hin, die den Knochenstoffwechsel beeinflussen könnten. Funktionelle Studien sind erforderlich, um diese Mechanismen aufzuklären.
Schlussfolgerung
Diese Studie zeigt, dass junge und mittelalte AS-Patienten eine hohe Prävalenz reduzierter BMD aufweisen, die durch Entzündung, männliches Geschlecht, Hypokalzämie und genetische Faktoren bedingt ist. Die BMD am Femurhals ist sensitiver für die Krankheitsprogression als die LWS-Messung. Kliniker sollten regelmäßige BMD-Assessments priorisieren, insbesondere bei männlichen Patienten oder solchen mit erhöhtem CRP. Die genetischen Erkenntnisse könnten zukünftige Forschung zu personalisierten Präventionsstrategien für AS-assoziierte Osteoporose leiten.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001787