Ferroptose und ihre aufstrebende Rolle bei der akuten Pankreatitis
Die akute Pankreatitis (AP) ist eine häufige und potenziell lebensbedrohliche entzündliche Erkrankung der Bauchspeicheldrüse. Während die meisten Fälle selbstlimitierend sind, entwickeln bis zu 20 % der Patienten eine schwere AP (SAP), die zum systemischen Entzündungsresponse-Syndrom (SIRS) und multiplen Organversagen führen kann, insbesondere in Lunge, Niere, Leber und Herz. Überlebende leiden häufig unter Langzeitfolgen wie chronischer Hyperglykämie nach AP (CHAP), exokriner Pankreasinsuffizienz und chronischer Pankreatitis. Das Fehlen spezifischer Therapien trägt zu hohen Mortalitäts- und Morbiditätsraten bei, was die Notwendigkeit weiterer Forschungen zur Pathogenese unterstreicht. Die Ferroptose, eine neu entdeckte Form des regulierten Zelltods (RCD), spielt eine entscheidende Rolle bei AP und ihren Komplikationen. Ursprünglich in Krebszellen beschrieben, ist Ferroptose durch Eisenakkumulation, Depletion mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFAs) in der Plasmamembran und kaspasenunabhängigen Zelltod gekennzeichnet. Sie wurde mit neurologischen Erkrankungen, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusionsschäden und Krebs in Verbindung gebracht. Neuere Studien zeigen auch ihre Bedeutung bei AP, Pankreaskarzinomen und AP-assoziierten Komplikationen wie akutem Lungenversagen (ALI) und akutem Nierenversagen (AKI). Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über Ferroptose und ihre Assoziation mit pathophysiologischen Mechanismen der AP, wobei neue Erkenntnisse zur Pathogenese und mögliche Therapiestrategien diskutiert werden.
Einführung in die akute Pankreatitis
AP ist eine heterogene Entzündungserkrankung des Pankreas. Gallensteine (40–50 % der Fälle) und Alkoholkonsum (20 %) sind die häufigsten Ursachen. Seltenere Auslöser umfassen Medikamente, ERCP, Hyperkalzämie, Hypertriglyzeridämie, Infektionen, genetische Faktoren, Autoimmunerkrankungen und chirurgisches Trauma. Trotz Fortschritte in der Pathophysiologie bleiben die genauen Mechanismen unklar. Calciumvermittelte Azinuszellschäden, „store-operated calcium entry“-Kanäle und mitochondriale Permeabilitäts-Übergangsporen wurden identifiziert. Die ungefaltete Proteinantwort (UPR) und Autophagie wirken als zytoprotektive Mechanismen gegen ER-Stress, Apoptose und Nekrose. Ungesättigte Fettsäuren (UFAs) stehen im Zusammenhang mit Organversagen. Diverse RCD-Formen – Apoptose, Pyroptose, Autophagie und Nekroptose – spielen ebenfalls eine Rolle. Ferroptose, eine neue RCD-Form, rückt zunehmend in den Fokus: Ihre Hemmung reduziert reaktiven oxidativen Stress (ROS) und Entzündung bei AP, schützt vor Multiorganversagen wie AKI bei SAP und verdeutlicht die enge Beziehung zwischen Ferroptose und AP.
Hintergrund der Ferroptose
Ferroptose wurde 2012 erstmals von Stockwells Labor beschrieben, nachdem Zelltod durch Erastin und RSL3 nicht durch Caspase-Inhibitoren, Necrostatin-1 oder Autophagiehemmer blockiert wurde. 2018 definierte das Nomenklaturkomitee für Zelltod Ferroptose als „eine RCD-Form, initiiert durch oxidative Störungen des intrazellulären Mikromilieus, die konstitutiv durch GPX4 kontrolliert und durch Eisenchelatoren sowie lipophile Antioxidantien gehemmt wird“. Ferroptotische Zellen weisen nekroseähnliche Veränderungen auf: Verlust der Membranintegrität, Organellenschwellung und moderate Chromatinverdichtung. Ferroptose kann auf Nachbarzellen übergreifen und Gewebeschäden verstärken. Mikroskopisch zeigen Mitochondrien Schrumpfung, elektronendichte Ultrastruktur, Cristae-Reduktion und Membranruptur. Molekulardynamisch erhöht Lipidperoxidation die Membranpermeabilität und fördert oxidativen Stress. Ferroptose integriert Eisen-, Selen-, Aminosäuren-, Lipid- und Redoxstoffwechsel in ein regulatorisches Netzwerk zur Aufrechterhaltung der Homöostase.
Schlüsselfaktoren der Ferroptose
GPX4
GPX4 ist ein zentraler Regulator: Es reduziert Glutathion (GSH) zu GSSG und wandelt lipidhydroperoxide (PLOOH) in unschädliche Alkohole (PLOH) um, abhängig von NADPH. GPX4 hemmt auch Apoptose, Nekroptose und Pyroptose, was auf Lipidperoxidation als gemeinsames RCD-Signal hindeutet. Inhibition durch RSL3 oder GSH-Depletion induziert Ferroptose, während Lipidperoxidationshemmer sie verhindern.
Arachidonate Lipoxygenasen (ALOXs)
Eisenhaltige ALOX-Enzyme katalysieren die Oxygenierung von PUFAs wie Arachidonsäure (AA). ALOX5, ALOX12, ALOX15, ALOX15B und ALOXE3 fördern Ferroptose zelltypspezifisch. ALOX5-defiziente Mäuse zeigen reduzierte Entzündung und Pankreas-, Lungen- sowie Leberschäden.
Fettsäuren
PUFAs (z.B. AA) begünstigen Ferroptose, während MUFAs (z.B. Ölsäure) sie hemmen. Enzyme wie ACSL4 und LPCAT3 integrieren PUFAs in Membranen, was deren Peroxidierbarkeit erhöht.
Xc⁻-System
Der Cystin/Glutamat-Antiporter (SLC7A11/SLC3A2) importiert Cystin für die GSH-Synthese. Seine Hemmung reduziert GSH, steigert die Ferroptose-Sensitivität und wird durch Faktoren wie TP53, Nrf2 und Beclin-1 reguliert.
Eisen
Der Eisenspiegel wird durch IRP1/2, Ferritin und Transportproteine gesteuert. Der labile Eisenpool (LIP) ist entscheidend für Ferroptose. Chelatoren wie Deferoxamin (DFO) und Deferipron hemmen Ferroptose und werden in klinischen Studien für neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt.
Induktoren und Inhibitoren der Ferroptose
Externe Induktoren blockieren das Xc⁻-System oder aktivieren Eisentransporter (Transferrin). Interne Induktoren hemmen Antioxidantien wie GPX4. Hemmstoffe umfassen lipophile Antioxidantien (Ferrostatin-1), Eisenchelatoren und deuterierte PUFAs.
Stoffwechsel und Ferroptose
Drei Hauptwege regulieren Ferroptose:
- GSH/GPX4-Pfad, Xc⁻-System und p53-Achse.
- Eisenstoffwechsel über ATG5/7 und NCOA4.
- Lipidstoffwechsel via p53, ALOX15, ACSL4 und LPCAT3. Weitere Pfade wie GCH1-BH4, E-Cadherin-YAP und FSP1-CoQ10 spielen in Krebs und Ischämie eine Rolle.
Ferroptose und akute Pankreatitis
Ferroptose steht im Zusammenhang mit Lipidperoxidation und ROS in der AP-Pathogenese. Das eisenreiche Pankreas ist besonders anfällig.
Lipidoxidationsstoffwechsel
PUFA-Oxidation stört Membranintegrität. ACSL4 und LPCAT3 produzieren peroxidierbare Lipide, während ALOXs toxische PLOOHs generieren. In AP fördert UFA-Freisetzung Mitochondrienstörungen, Entzündung und Zytotoxizität. ARNTL-Dysregulation erhöht die Ferroptose-Anfälligkeit durch Antioxidantien-Downregulation.
GSH-Stoffwechsel
GSH-Mangel im Pankreasgewebe ist ein frühes AP-Zeichen. SLC7A11-Expression ist bei ARNT-Knockout-Mäusen reduziert, doch seine Rolle in AP bleibt unklar.
Eisenstoffwechsel
Eisenüberladung im Pankreas verschlimmert die Schädigung. Hoch-Eisen-Diäten oder GPX4-Knockout verstärken experimentelle Pankreatitis, während Ferroptose-Inhibitoren (Liproxstatin-1) diese reduzieren. Eisenüberladung bei Sepsis induziert Myokardschäden, und exokrines Pankreas reguliert den Eisenstoffwechsel.
ROS in der AP
ROS aus Mitochondrien und Enzymen (LOX, COX, CYP450) triggern Zelltod. In AP erhöhen ROS MDA, senken SOD/GSH und fördern Entzündung. Antioxidantientherapie reduziert Azinuszellnekrose in Tiermodellen.
p62-Keap1-Nrf2-Pfad
Nrf2 reguliert antioxidative Gene (GSH, NADPH, Eisenstoffwechsel). Nrf2-Aktivierung induziert HO-1, hemmt Ferroptose und reduziert Pankreasschäden. HO-1 schützt durch NF-κB-Hemmung und NRF2-Aktivierung.
Weitere AP-relevante Pfade
NADPH-FSP1-CoQ10 und GCH1-BH4 hemmen Ferroptose. CoQ10 reduziert Pankreas- und Lungenschäden. Die NUPR1-LCN2-Achse mindert Eisenakkumulation und oxidativen Stress. LCN2-Depletion verschlimmert AP, während Ferroptose-Inhibitoren (Liproxstatin-1, DFO) schützen.
Ferroptose und andere Formen des regulierten Zelltods
Autophagie
Gestörte Autophagie aktiviert Trypsinogen, fördert ER- und Mitochondrien-Dysfunktion. UPR degradiert Ferroptose-Repressoren (SLC7A11, GPX4). ATG5/7 regulieren Eisenakkumulation.
Nekroptose
RIPK-MLKL-Pfad vermittelt Azinuszellschäden. In SAP reduziert Ferroptose-Hemmung (LIP-1) Entzündung und Gewebezerstörung. Synergien zwischen Ferroptose und Nekroptose treten bei AKI auf.
Membranreparatur
ESCRT-III-Komplexe (z.B. CHMP5) reparieren oxidierte Membranen. CHMP5-Downregulation erhöht die Ferroptose-Empfindlichkeit in ARNT-Knockout-Mäusen.
Ferroptose und Immunität
Ferroptotische Zellen setzen DAMPs (HMGB1, DNA, Lipidperoxide) frei, die Entzündung fördern und Gewebeschäden verstärken.
Fazit und Ausblick
Ferroptose ist ein einzigartiger, eisenabhängiger Zelltod mit Bedeutung für Organzerstörung und degenerative Erkrankungen. Therapeutische Hemmung könnte AP und ihre Komplikationen lindern. Ungeklärt bleiben downstream-Mechanismen, physiologische Funktionen und Interaktionen mit anderen RCD-Formen. Zukünftige Forschung sollte Bedingungen der Ferroptose-Induktion und deren therapeutische Beeinflussung klären, um AP-Behandlung und Prognose zu verbessern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002096