Fokus auf kardiovaskuläre Toxizität durch Antitumortherapie aus der Perspektive von Onkologen

Krebs und kardiovaskuläre (CV) Erkrankungen sind weltweit die beiden häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität, wobei sie überlappende Risikofaktoren wie Alterung, Hypertonie, Diabetes und Lebensstilfaktoren teilen. Da die Überlebensraten von Krebspatienten aufgrund von Fortschritten in der Behandlung steigen, hat die Inzidenz von kardiovaskulärer Toxizität im Zusammenhang mit Antitumortherapien zugenommen, was einen multidisziplinären Ansatz zur Risikominderung erforderlich macht. Die Kardio-Onkologie, ein aufstrebendes Fachgebiet, konzentriert sich auf die Prävention, Erkennung, Überwachung und Behandlung von kardiovaskulärer Toxizität während und nach der Krebstherapie.

Arten und Mechanismen der kardiovaskulären Toxizität durch Antitumortherapie

Die durch Antitumortherapien induzierte Kardiotoxizität variiert in Pathophysiologie, klinischer Präsentation und Reversibilität. Grob kategorisiert kann die kardiovaskuläre Toxizität in zwei Typen eingeteilt werden:

• Typ-I-Kardiotoxizität: Charakterisiert durch irreversible myokardiale Schädigung aufgrund von Kardiomyozytenverlust, typischerweise verursacht durch Anthrazykline (z. B. Doxorubicin, Epirubicin). Das Risiko ist dosisabhängig, wobei höhere kumulative Dosen (Doxorubicin >250 mg/m², Epirubicin >600 mg/m²) die Wahrscheinlichkeit einer myokardialen Schädigung signifikant erhöhen. Myozytenapoptose, oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion tragen zu dieser Form der Toxizität bei.
• Typ-II-Kardiotoxizität: Assoziiert mit reversibler myokardialer Dysfunktion ohne permanenten Zellverlust, häufig beobachtet bei zielgerichteten Therapien wie Trastuzumab. Die Mechanismen umfassen Störungen in zellulären Signalwegen, beeinträchtigte Angiogenese und mitochondriale Dysfunktion. Im Gegensatz zu Typ I erholt sich die Herzfunktion oft nach Absetzen des auslösenden Wirkstoffs.

Neben Chemotherapie und zielgerichteten Therapien führen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) und Strahlentherapie zu spezifischen kardiotoxischen Profilen:

• ICI-bedingte Kardiotoxizität: Getrieben durch unspezifische Immunaktivierung ist Myokarditis die häufigste Manifestation, die bei etwa 0,09 % der Patienten auftritt, die Einzelagenten-ICIs erhalten, und bei 0,3 % bei Kombinationsregimen. Trotz der geringen Inzidenz liegen die Mortalitätsraten bei etwa 50 %, mit zusätzlichen Komplikationen wie Arrhythmien, Perikarditis, akuten Koronarsyndromen und plötzlichem Herztod.
• Strahleninduzierte Kardiotoxizität: Exposition gegenüber Brustbestrahlung (>30 Gy) schädigt das vaskuläre Endothel, die Klappen, das Perikard und das Reizleitungssystem. Spätfolgen wie koronare Herzkrankheit, restriktive Kardiomyopathie und Klappendysfunktion können Jahre nach der Behandlung auftreten.

Die langfristigen klinischen Folgen dieser Toxizitäten betreffen vor allem die linksventrikuläre Dysfunktion und Herzinsuffizienz (HF), wobei die chemotherapieinduzierte Kardiotoxizität als ein Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) >10 % vom Ausgangswert oder eine absolute LVEF <50–53 % je nach Leitlinienkriterien definiert wird.

Risikostratifizierung und Basisbewertung

Die Identifizierung von Hochrisikopatienten vor Beginn der Antitumortherapie ist entscheidend. Die Risikofaktoren variieren je nach Therapiemodalität:

1. Anthrazykline:

   • Kumulative Dosisschwellen.
   • Begleittherapien (z. B. Trastuzumab, Alkylanzien, Brustbestrahlung).
   • Altersextreme (<10 oder >75 Jahre).
   • Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen (Hypertonie, Diabetes, basale LVEF <50 %).
   • Genetische Prädispositionen (z. B. Polymorphismen in NADPH-Oxidase- oder Carbonylreduktase-Genen).

2. Trastuzumab:

   • Vorherige Anthrazyklin-Exposition.
   • Kurzes Intervall zwischen Anthrazyklin- und Anti-HER2-Therapie.
   • Adipositas, Hypertonie oder erhöhte basale Troponinwerte.

3. Strahlentherapie:

   • Dosis >30–35 Gy.
   • Großes bestrahltes Herzvolumen.
   • Gleichzeitige Chemotherapie oder Trastuzumab.

4. ICI-bedingte Toxizität:

   • Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen.
   • Duale ICI-Regime.

Basisbewertungen sollten Elektrokardiographie (EKG), Echokardiographie (Messung von LVEF und globaler longitudinaler Dehnung [GLS]), kardiale Biomarker (Troponin, natriuretische Peptide) und Lipidprofilierung umfassen. Für ICI-Kandidaten werden zusätzliche Bewertungen wie Kreatinkinase, C-reaktives Protein und kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) empfohlen, wenn kardiovaskuläre Symptome auftreten.

Überwachung und Früherkennung

Kontinuierliche Überwachung während der Behandlung ermöglicht die frühzeitige Identifizierung von subklinischer Kardiotoxizität. Überwachungsprotokolle umfassen:

• Anthrazykline: EKG und Echokardiographie alle 1–2 Zyklen, wobei LVEF und GLS die Schlüsselparameter sind. Nachbehandlungsscreening nach 6–12 Monaten und danach alle zwei Jahre.
• Trastuzumab: Echokardiographie alle 3 Monate. GLS-Reduktionen >15 % vom Ausgangswert können LVEF-Abfällen vorausgehen.
• ICIs: Routinemäßige Troponin- und EKG-Überwachung, insbesondere während der ersten 3–6 Monate der Therapie.

Subtile Indikatoren wie reduzierte Belastungstoleranz, Ruhetachykardie oder erhöhte Biomarker erfordern eine engmaschigere Bewertung. Ergänzende Abbildung 1 (im Originalpapier referenziert) illustriert die schleichende Progression von subklinischer Schädigung zu manifester HF und betont die Bedeutung von seriellen Bewertungen.

Primäre und sekundäre Präventionsstrategien

Primäre Prävention

Lebensstilmodifikationen: Ernährung, Rauchstopp, aerobes Training und Gewichtsmanagement reduzieren das basale kardiovaskuläre Risiko.

Pharmakologische Interventionen:

• Dexrazoxan: Der einzige von der FDA zugelassene Kardioprotektor für Anthrazyklin-induzierte Toxizität, empfohlen für Patienten, die kumulative Doxorubicin-Dosen >300 mg/m² erhalten. Es cheliert Eisen und verhindert die Bildung freier Radikale.
• ACE-Hemmer (ACEIs)/ARBs: Enalapril und Candesartan zeigen Wirksamkeit bei der Erhaltung der LVEF während der Anthrazyklin- und Trastuzumab-Therapie. Die PRADA-Studie fand jedoch keinen Nutzen für Candesartan in Kombination mit Metoprolol.
• β-Blocker: Carvedilol und Bisoprolol mildern ungünstiges Remodeling. Die OVERCOME-Studie zeigte, dass Enalapril plus Carvedilol LVEF-Abfälle bei Hochrisikopatienten reduziert.
• Statine: Atorvastatin kann anthrazyklininduzierten oxidativen Stress abschwächen.

Strahlungsminderung: Techniken wie tiefe Inspirations-Atemanhalte- und Protonentherapie minimieren die kardiale Exposition.

Sekundäre Prävention

Die frühzeitige Einleitung der HF-Therapie ist entscheidend, sobald Kardiotoxizität festgestellt wird:

• ACEIs/ARBs und β-Blocker: Erstlinienmittel zur Umkehrung der LV-Dysfunktion. Die MANTICORE-Studie zeigte, dass Perindopril oder Bisoprolol die LVEF bei Trastuzumab-behandelten Patienten erhielten.
• Diuretika: Management von Volumenüberlastung bei symptomatischer HF.
• Devicetherapie: Implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren (ICDs) werden für Überlebende lebensbedrohlicher Arrhythmien mit einer Lebenserwartung >1 Jahr empfohlen.

Bei Trastuzumab-induzierter Kardiotoxizität kann die HF-Therapie nach Normalisierung der LVEF abgesetzt werden, während anthrazyklinbedingte Dysfunktion oft eine lebenslange Behandlung erfordert.

Klinische Studien und Kontroversen

Prospektive Studien zeigen die Heterogenität in kardioprotektiven Strategien:

• Die OVERCOME-Studie (Enalapril + Carvedilol) zeigte eine signifikante Erhaltung der LVEF bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die eine Hochdosischemotherapie erhielten.
• Im Gegensatz dazu fand die PRADA-Studie (Candesartan + Metoprolol) keinen Nutzen bei Brustkrebspatientinnen, die Anthrazyklin-Taxan-Regime erhielten.
• Die CECCY-Studie berichtete über keine präventive Wirkung von Carvedilol allein gegen Anthrazyklin-Toxizität, was die Notwendigkeit von Kombinationstherapien in Hochrisikokohorten unterstreicht.

Zukünftige Richtungen

Die Kardio-Onkologie erfordert kollaborative, patientenzentrierte Versorgungsmodelle, die Risikovorhersagewerkzeuge, Biomarker und fortschrittliche Bildgebung integrieren. Zu den wichtigsten Prioritäten gehören:

• Validierung von Risikoscores, die genetische, klinische und therapiebezogene Faktoren einbeziehen.
• Optimierung von Überwachungsprotokollen unter Verwendung von Biomarkern und Strain-Imaging.
• Untersuchung neuartiger Kardioprotektiva, die entzündliche und metabolische Signalwege ansprechen.

Schlussfolgerung

Onkologen müssen die Wirksamkeit der Antitumortherapie mit der kardiovaskulären Sicherheit durch rigorose Risikobewertung, maßgeschneiderte Überwachung und rechtzeitige Intervention in Einklang bringen. Dexrazoxan, ACE-Hemmer und β-Blocker bleiben Eckpfeiler der Therapie, obwohl individuelle Ansätze entscheidend sind. Mit der Weiterentwicklung der Kardio-Onkologie wird die multidisziplinäre Zusammenarbeit die Überlebensraten von Krebspatienten verbessern.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002133