Follistatin-like 1 fördert bleomycininduzierte pulmonale Fibrose über den Transformierenden Wachstumsfaktor-beta 1/Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Signalweg
Die pulmonale Fibrose ist eine progressive und häufig tödlich verlaufende Lungenerkrankung, die durch eine übermäßige Ablagerung von Komponenten der extrazellulären Matrix gekennzeichnet ist. Dies führt zur Zerstörung der Lungenarchitektur und einer beeinträchtigten Gasaustauschfunktion. Die Pathogenese der pulmonalen Fibrose umfasst komplexe Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen, Zytokinen und Signalwegen. Dabei spielt der Transformierende Wachstumsfaktor-beta 1 (TGF-β1)-Signalweg eine zentrale Rolle bei der Förderung der Fibrose. Diese Studie untersucht die Rolle von Follistatin-like 1 (FSTL1) bei der bleomycininduzierten pulmonalen Fibrose und dessen Interaktion mit dem TGF-β1/Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg.
FSTL1 ist ein sekretiertes Glykoprotein, das in verschiedene biologische Prozesse wie Entzündung, Gewebereparatur und Fibrose involviert ist. Frühere Studien deuten auf eine mögliche Rolle von FSTL1 in der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen hin, die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch unzureichend verstanden. In dieser Studie wurde die Rolle von FSTL1 in der pulmonalen Fibrose sowie dessen therapeutisches Potenzial untersucht.
Es wurde ein etabliertes Mausmodell der bleomycininduzierten pulmonalen Fibrose verwendet. Bleomycin wurde intratracheal verabreicht, um Lungenverletzungen und Fibrose zu induzieren. Die Expression von FSTL1 im Lungengewebe bleomycinbehandelter Mäuse war im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant erhöht, was auf eine mögliche Rolle von FSTL1 in der Pathogenese hinweist.
Um die Wirkung von FSTL1 auf Lungenfibroblasten – Schlüsselzellen der Fibrose – zu untersuchen, wurden Maus-Lungenfibroblasten (MLgs) mit rekombinantem FSTL1 behandelt. FSTL1 förderte signifikant die Proliferation, Migration und Invasion der Fibroblasten, was auf einen Beitrag zur Fibrose durch Aktivierung dieser Zellen hindeutet.
Die Analyse der Signalwege zeigte, dass die FSTL1-induzierten Effekte durch Inhibitoren des MAPK-Signalwegs (U0126, SB202190, SP600125) und des Smad2/3-Signalwegs (SB525334) gehemmt wurden. Zudem führte FSTL1 zur Phosphorylierung von p38, JNK und Smad2/3, was eine Aktivierung des MAPK-Signalwegs bestätigte.
FSTL1 erhöhte auch die Expression von TGF-β1 in Fibroblasten, während TGF-β1 selbst die FSTL1-Expression steigerte – ein Hinweis auf einen positiven Rückkopplungsmechanismus. Darüber hinaus induzierte FSTL1 die Expression von Kollagen I und Fibronectin, Schlüsselkomponenten der extrazellulären Matrix.
In vivo reduzierte die Neutralisierung von FSTL1 mittels Antikörpern die bleomycininduzierte Kollagenablagerung und verbesserte die Lungenfunktion signifikant.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass FSTL1 über die Aktivierung des TGF-β1/MAPK-Signalwegs die Fibroblastenaktivität fördert und somit eine kritische Rolle in der Pathogenese der pulmonalen Fibrose spielt. Die Ergebnisse legen nahe, dass FSTL1 ein potenzielles therapeutisches Ziel zur Behandlung der Erkrankung darstellt. Weitere Studien sind erforderlich, um das therapeutische Potenzial der FSTL1-Inhibition in anderen Fibrosemodellen und beim Menschen zu evaluieren.
doi.org/10.4103/0366-6999.238151