Forschungsfortschritte in der zielgerichteten Therapie und Immuntherapie bei Magenkrebs

Forschungsfortschritte in der zielgerichteten Therapie und Immuntherapie bei Magenkrebs

Magenkrebs (GC) gehört weltweit zu den häufigsten bösartigen Tumoren und steht an fünfter Stelle in Bezug auf die Inzidenz und an dritter Stelle in Bezug auf die Mortalität aller Krebsarten. Die chirurgische Behandlung bleibt die primäre klinische Wahl, aber die Entwicklung der individualisierten Präzisionstherapie hat die zielgerichtete Therapie und die Immuntherapie in den Vordergrund der Forschung gerückt. Diese Ansätze haben neben der traditionellen Strahlen- und Chemotherapie einen signifikanten klinischen Anwendungswert und Perspektiven gezeigt. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Forschungsfortschritte in der zielgerichteten Therapie und Immuntherapie bei GC, wobei der Schwerpunkt auf ihren Wirkmechanismen und den damit verbundenen klinischen Studien liegt.

Einführung

GC ist eine weit verbreitete bösartige Erkrankung mit einer hohen Inzidenz- und Mortalitätsrate, insbesondere in China, wo über 80 % der Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Dies führt zu einer erheblichen Krankheitslast. Die chirurgische Behandlung ist die erste Wahl in der klinischen Praxis, aber die zielgerichtete Therapie und die Immuntherapie haben sich aufgrund ihres Potenzials in der individualisierten Präzisionstherapie als kritische Forschungsbereiche herausgestellt.

Die molekular zielgerichtete Therapie hat die Prognose von Patienten mit verschiedenen Krebsarten, einschließlich Brust-, Darm-, Speiseröhren- und Lungenkrebs, verbessert. Fortschritte im Verständnis der Gensequenz und der molekularen Mechanismen von GC haben zu bedeutenden Fortschritten in der Behandlung und Diagnose geführt. Die zielgerichtete Therapie kann abnormale Proteine in Tumorzellen präzise identifizieren und angreifen, ohne normale Zellen zu schädigen, und bietet hohe Effizienz, geringe Toxizität und hohe Zielgerichtetheit. Die Immuntherapie hat ebenfalls vielversprechende Ergebnisse gezeigt, insbesondere bei fortgeschrittenem und rezidivierendem GC, indem sie das Überleben verlängert und lang anhaltende Immunreaktionen induziert.

Zielgerichtete Therapie

Zielgerichtete Medikamente gegen die Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Familie

Die EGFR-Familie umfasst vier Mitglieder: EGFR (HER1), HER2, HER3 und HER4. Diese Rezeptoren sind entscheidend für die Kontrolle des Wachstums und der Differenzierung von Epithelzellen. Medikamente, die auf HER1 und HER2 abzielen, sind in der GC-Behandlung prominent.

EGFR ist ein Tyrosinkinase-Rezeptor, der die Proliferation, Infiltration, Metastasierung und Angiogenese von Tumorzellen fördert, wenn er aktiviert wird. Die Überexpression von EGFR in 27 % bis 64 % der GCs ist mit einer hohen Invasivität und niedrigen Überlebensraten verbunden, was ihn zu einem therapeutischen Ziel macht. Cetuximab, ein human-maus-chimärer monoklonaler Antikörper, hemmt die Tyrosinkinase-Aktivität und hat in einigen experimentellen Studien Wirksamkeit gezeigt. Eine Phase-II-Studie in China zeigte, dass Cetuximab in Kombination mit Cisplatin und Capecitabin (C + XP) eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung von fortgeschrittenem Magen- oder ösophagogastralem Übergangsadenokarzinom aufwies.

Panitumumab, ein vollständig humanisierter IgG2-monoklonaler Antikörper, zielt auf EGFR ab, verbesserte jedoch in einer Studie die Wirksamkeitsergebnisse nicht, wenn er zur Standardchemotherapie hinzugefügt wurde. GC1118, ein neuartiger Anti-EGFR-Antikörper, zeigte in experimentellen Studien eine überlegene hemmende Aktivität im Vergleich zu Cetuximab und Panitumumab. Nimotuzumab, ein humanisierter IgG1-monoklonaler Antikörper, verbesserte das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit hoher EGFR-Expression.

HER2, kodiert durch das ERBB2-Gen, ist ein transmembranäres Glykoprotein mit Tyrosinkinase-Aktivität. Trastuzumab, ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper gegen HER2, ist zu einer Erstlinienbehandlung für HER2-positiven fortgeschrittenen GC geworden. Die To-GA-Studie zeigte, dass Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie das Überleben bei HER2-positiven fortgeschrittenen GC-Patienten signifikant verbesserte.

EGFR/HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor

Lapatinib, ein selektiver intrazellulärer Tyrosinkinase-Inhibitor, zielt auf EGFR und HER2 ab. Klinische Studien haben jedoch gemischte Ergebnisse gezeigt, wobei einige Studien keine signifikante Verbesserung des PFS oder OS in Kombination mit Chemotherapie zeigten.

Anti-Angiogenese-zielgerichtete Medikamente

Die Angiogenese, die Bildung neuer Blutgefäße, ist entscheidend für das Tumorwachstum und die Metastasierung. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und sein Rezeptor (VEGFR) sind Schlüsselziele in der Anti-Angiogenese-Therapie.

Bevacizumab, der erste Anti-VEGF-monoklonale Antikörper, hat in klinischen Studien gemischte Ergebnisse gezeigt. Die AVAGAST-Studie zeigte eine verbesserte PFS und objektive Ansprechrate (ORR) bei fortgeschrittenen GC-Patienten, es wurden jedoch regionale Unterschiede beobachtet. Die AVATAR-Studie in China zeigte keine signifikante Verbesserung der Prognose mit Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie.

Ramucirumab, ein vollständig humanisierter IgG1-monoklonaler Antikörper, der auf VEGFR-2 abzielt, hat Wirksamkeit in der Zweitlinienbehandlung von GC gezeigt. Die REGARD-Studie zeigte ein verlängertes OS bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo. Die RAINBOW-Studie zeigte, dass Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel das OS und PFS bei fortgeschrittenen GC-Patienten signifikant verlängerte.

Sorafenib, ein multitarget Tyrosinkinase-Inhibitor, hat in Kombination mit Chemotherapie in Phase-II-Studien Wirksamkeit gezeigt. Apatinib, ein in China entwickelter kleinmolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor, wurde als Drittlinienbehandlung für metastasierten GC empfohlen. Sunitinib und Regorafenib, andere multitarget Tyrosinkinase-Inhibitoren, haben ebenfalls in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

Immuntherapie

Die Fähigkeit des Immunsystems, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten, wird als „Immunüberwachung“ bezeichnet. Tumorzellen können dieser Überwachung durch verschiedene Mechanismen entgehen, einschließlich der verminderten Expression von Tumorantigenen und der erhöhten Expression von inhibitorischen Zytokinen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1-, PD-L1- und CTLA-4-Inhibitoren haben sich als vielversprechende Behandlungen für GC herausgestellt.

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren

Nivolumab, ein vollständig humanisierter IgG4-monoklonaler Antikörper, blockiert PD-1 und hat Wirksamkeit bei der Behandlung von fortgeschrittenem GC gezeigt. Die ATTRACTION-2-Studie zeigte, dass Nivolumab das OS bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskrebs verbesserte. Die ATTRACTION-4-Studie zeigte, dass Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie gut verträglich und wirksam bei HER2-negativen GC-Patienten war.

Pembrolizumab, ein weiterer PD-1-Inhibitor, hat Wirksamkeit bei der Behandlung von PD-L1-positivem fortgeschrittenem GC gezeigt. Die KEYNOTE-012-Studie zeigte eine partielle Ansprechrate von 22 % und ein medianes OS von 11,4 Monaten bei Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die KEYNOTE-059-Studie zeigte, dass Pembrolizumab eine objektive Ansprechrate von 11,6 % bei zuvor behandelten fortgeschrittenen GC-Patienten hatte.

PD-L1-Inhibitor

Avelumab, ein hochspezifischer Anti-PD-L1-monoklonaler Antikörper, hat Wirksamkeit bei der Behandlung von fortgeschrittenem GC gezeigt. Die JAVELIN Gastric 300-Studie zeigte, dass Avelumab das OS im Vergleich zur Chemotherapie nicht verbesserte, aber eine bessere Sicherheit aufwies. Die JAVELIN Gastric 100-Studie zeigte, dass Avelumab als Erhaltungstherapie nach Erstlinieninduktionschemotherapie das OS bei Patienten mit fortgeschrittenem GC verlängerte.

CTLA-4-Checkpoint-Inhibitor

Tremelimumab, ein vollständig humanisierter Anti-CTLA-4-monoklonaler Antikörper, hat eine begrenzte Wirksamkeit bei der Behandlung von fortgeschrittenem GC gezeigt. Ipilimumab, ein weiterer CTLA-4-Inhibitor, hat in klinischen Studien gemischte Ergebnisse gezeigt. Die CheckMate-032-Studie zeigte, dass Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab eine gute antitumorale Aktivität bei refraktärem GC aufwies.

Zusammenfassung und Ausblick

Die zielgerichtete Therapie und die Immuntherapie haben Hoffnung in die Behandlung von GC gebracht, aber es bleiben Herausforderungen bestehen. Die Arzneimittelresistenz ist ein erhebliches Hindernis in der zielgerichteten Therapie, und die Dauer der Immuntherapiebehandlung ist unsicher. Immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) sind ebenfalls ein Anliegen. Zukünftige Forschungen sollten sich auf die Identifizierung geeigneter Biomarker, die Entwicklung von Multitarget- und Kombinationsmedikamenten und die Optimierung der Dosierungen konzentrieren, um den Nutzen für die Patienten zu maximieren und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren.

Das nächste Jahrzehnt wird entscheidend für die Entwicklung der zielgerichteten Therapie und der Immuntherapie bei GC sein. Fortschritte in der Grundlagen-, Translations- und klinischen Medizin werden eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität von GC-Patienten spielen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002185