Forschungsfortschritte zu nicht-zielgerichteten Effekten des Bacille Calmette–Guérin-Impfstoffs
Einleitung
Der Bacille Calmette–Guérin (BCG)-Impfstoff, ein lebend-attenuierter Impfstoff aus Mycobacterium bovis, gehört zu den frühesten im letzten Jahrhundert entwickelten Vakzinen. Er ist der einzige zugelassene Impfstoff zur Prävention schwerer Tuberkulose (TB) bei Kindern, wobei der Schutz mit dem Alter abnimmt. Derzeit ist der BCG-Impfstoff einer der am weitesten verbreiteten Impfstoffe weltweit: Bis 2020 hatten 154 Nationen Richtlinien zur BCG-Impfung eingeführt, wobei 53 Länder eine Bevölkerungsabdeckung von mindestens 95 % erreichten.
Historisch berichtete Calmette Ende der 1920er-Jahre, dass die BCG-Impfung die nicht-TB-bedingte Mortalität bei Kindern um das Vierfache reduzierte. In den folgenden Jahrzehnten lieferten randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und Beobachtungsstudien in verschiedenen Ländern zunehmende Belege, dass die BCG-Impfung die nicht-TB-bedingte Neugeborenensterblichkeit senkt. Eine von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Auftrag gegebene systematische Überprüfung aus dem Jahr 2013 ergab eine 30%ige Reduktion der Gesamtmortalität nach neonataler BCG-Impfung. Spätere RCTs zeigten, dass die BCG-Impfung die neonatale Mortalität um 38 % und die Einjahresmortalität um 16 % verringerte, wobei der Großteil dieser Reduktionen auf die Abnahme nicht-TB-bedingter Infektionen zurückzuführen war.
Nicht-zielgerichtete Effekte des BCG-Impfstoffs
Unter nicht-zielgerichteten Effekten des BCG-Impfstoffs versteht man dessen Schutz vor Infektionen und Erkrankungen, die nicht mit TB assoziiert sind. Diese Effekte umfassen ein breites Spektrum an Konditionen, darunter Atemwegsinfektionen (RTIs), Lepra, Malaria, Virusinfektionen, nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs (NMIBC) und Autoimmunerkrankungen.
Zu Infektionen
Die Reduktion der Säuglingssterblichkeit führte zu Studien über die präventive Wirkung des BCG-Impfstoffs gegen RTIs, eine der Haupttodesursachen bei Kindern unter fünf Jahren. Eine Fall-Kontroll-Studie von Stensballe et al. ergab, dass BCG-geimpfte Kinder ein geringeres Risiko für RSV-bedingte RTIs aufwiesen. Eine großangelegte Studie mit Kindern aus 33 Ländern zeigte eine 17–37%ige Risikoreduktion für akute RTIs. Eine retrospektive epidemiologische Studie in Spanien berichtete eine 41,4%ige Verringerung der RTI-bedingten Hospitalisierungsrate bei BCG-geimpften Kindern.
Auch bei älteren Erwachsenen zeigt der BCG-Impfstoff protektive Effekte: Eine RCT in Indonesien demonstrierte, dass monatliche BCG-Gaben über drei Monate die RTI-Prävalenz signifikant reduzierten. In Griechenland senkte eine Einzeldosis BCG das Risiko für Atemwegsinfektionen bei Senioren um 79 %.
Der BCG-Impfstoff wirkt auch gegen andere Infektionen wie Lepra und Malaria. Eine Metaanalyse von sieben Studien (1960er–2001) ergab einen 26%igen Schutz vor Lepra. Eine südafrikanische Querschnittsstudie mit 34.206 Kindern unter fünf Jahren zeigte eine 6%ige Reduktion der Malariaprävalenz bei BCG-geimpften Kindern.
Als Immuntherapie bei Viren
Aufgrund seiner nicht-zielgerichteten Effekte wird der BCG-Impfstoff als unspezifische Immuntherapie für Virusinfektionen erforscht. Beispielsweise zeigte eine placebokontrollierte Studie mit 50 Teilnehmern, dass 80 % der Patienten nach sechswöchiger BCG-Behandlung eine vollständige Abheilung HPV-bedingter Warzen erreichten, verglichen mit keiner Response in der Kontrollgruppe. Klinische Studien berichten komplette Remissionsraten von 37,0–65,0 % bei HPV-Läsionen.
Die BCG-Impfung reduziert auch Rezidive von Herpes-simplex-Virus (HSV). In einer Studie blieben alle Patienten mit rezidivierendem HSV 4–6 Monate nach BCG-Gabe rezidivfrei, 19,3 % für drei Jahre und 9,2 % für über sechs Jahre.
Als Adjuvans für andere Impfstoffe
Der BCG-Impfstoff verstärkt die Immunantwort bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Vakzinen. Die Koadministration von BCG und Hepatitis-B-Impfstoff bei Geburt steigerte die Zytokinproduktion und Antikörperantwort. Klinische Studien zeigen, dass BCG die Antikörperantworten auf Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis-, Polio-, Hib- und 13-valente Pneumokokkenkonjugatimpfstoffe verbessert.
Bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC)
Der BCG-Impfstoff ist eine etablierte Therapie für NMIBC. Eine Metaanalyse von 24 RCTs ergab, dass BCG-Erhaltungstherapien das Tumorprogressionsrisiko um 27 % reduzierten. BCG ist Chemotherapeutika wie Mitomycin C (MMC) oder Epirubicin in der Senkung von Rezidivraten und Mortalität überlegen.
Bei Autoimmunerkrankungen
Der BCG-Impfstoff zeigt potenzielle Effekte auf Autoimmunerkrankungen wie Asthma, Typ-1-Diabetes (T1DM) und Multiple Sklerose (MS). Neonatale BCG-Impfung korreliert mit verbesserter Lungenfunktion bei Asthmatikern. Bei T1DM-Patienten normalisierte BCG den HbA1c-Wert über acht Jahre. Zudem wurde ein 52 % geringeres MS-Risiko bei BCG-Geimpften beobachtet.
Mechanismen der nicht-zielgerichteten Effekte
Zwei Hauptmechanismen erklären die Effekte: heterologe Lymphozytenreaktionen und trainierte Immunität.
Heterologe Lymphozytenreaktionen
Der BCG-Impfstoff aktiviert CD4+- und CD8+-Gedächtniszellen, die Th1- und Th17-Antworten modulieren. Dies umfasst die Produktion von Zytokinen wie IFN-γ, IL-1β, IL-6 und TNF-α.
Bei NMIBC aktiviert BCG natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die Tumorzellen eliminieren. Die Depletion von NK-Zellen hebt den therapeutischen Nutzen von BCG auf.
Trainierte Immunität
Trainierte Immunität bezieht sich auf die epigenetische und metabolische Reprogrammierung angeborener Immunzellen (z. B. Monozyten, Makrophagen). BCG induziert diese über erhöhte DNA-Zugänglichkeit für Transkriptionsfaktoren und aktivierende Histonmodifikationen (H3K4me3, H3K27ac). Dies führt zur Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β, TNF-α und IL-6.
Einflussfaktoren
Mehrere Faktoren beeinflussen die nicht-zielgerichteten Effekte:
- BCG-Stämme: Unterschiedliche Stämme (bulgarisch, dänisch, russisch, japanisch) induzieren variable Immunantworten.
- Impfzeitpunkt: Neonatale BCG-Impfung reduziert die Gesamtmortalität stärker als verzögerte Impfung.
- Geschlecht: Jungen zeigen in der ersten Woche nach BCG-Impfung eine geringere Mortalitätsrate (MRR), Mädchen in Wochen 2–4.
- Impfsequenz: BCG nach oder gleichzeitig mit DTP-Impfung senkt das Risiko für RTIs signifikant.
Diskussion
Die nicht-zielgerichteten Effekte des BCG-Impfstoffs haben erhebliche Implikationen für die öffentliche Gesundheit, insbesondere in Regionen mit hoher Infektionslast. Weitere Forschung ist nötig, um die Mechanismen zu klären und die Effekte zu bestätigen. Das Potenzial von BCG als immunologisches Adjuvans und seine Rolle bei der Prävention nicht-zielgerichteter Erkrankungen sollten in Impfstrategien berücksichtigt werden.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002890