Fortschritte bei Blutbiomarkern der subjektiven kognitiven Verschlechterung in der präklinischen Alzheimer-Krankheit
Einleitung
Demenz ist ein Oberbegriff für eine Reihe von Symptomen, die durch Erkrankungen des Gehirns verursacht werden, darunter Gedächtnisstörungen, Denkstörungen, Verhaltensänderungen und emotionale Auffälligkeiten. Neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AD) sind die Hauptursachen für Demenz und machen etwa 50–60 % der Fälle aus. Weltweit tritt alle drei Sekunden ein neuer Demenzfall auf, wobei aktuelle Schätzungen von über 55 Millionen Betroffenen ausgehen. China verzeichnet die höchste Anzahl von Demenzpatienten, was das Gesundheitssystem erheblich belastet. Trotz verbesserter Zugänge zur Gesundheitsversorgung bleiben Diagnose und Management von Demenz unzureichend, insbesondere in ländlichen Regionen. Bis 2060 könnte die Zahl der Demenzpatienten auf 13,8 Millionen steigen, sofern keine medizinischen Durchbrüche zur Prävention, Verlangsamung oder Heilung von AD gelingen. Im Jahr 2019 wurden 121.499 AD-bedingte Todesfälle registriert, was die Schwere der Erkrankung unterstreicht.
2018 veröffentlichte die National Institute on Aging-Alzheimer’s Association-Arbeitsgruppe aktualisierte Diagnosekriterien für AD und unterteilte den Alzheimer-Kontinuum in sechs Stadien. Zwei präklinische Stadien umfassen Amyloid-beta (Aβ)-Positivität und subjektive kognitive Verschlechterung (SCD), bei der die kognitive Leistung noch relativ intakt ist. SCD ist ein kritischer Zeitpunkt für Prävention und Therapie, da sie der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) und dem objektiven kognitiven Abbau vorausgeht. Dennoch wird AD oft erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt, in denen kognitive Schäden irreversibel sind. Frühe Diagnose und Intervention sind entscheidend, um den Krankheitsverlauf zu verzögern.
Aktuelle Diagnosemethoden wie Liquoranalysen und Positronenemissionstomographie (PET) sind invasiv und kostspielig. Daher besteht dringender Bedarf an sensitiven, nicht-invasiven und kostengünstigen Blutbiomarkern. Diese Übersichtsarbeit fasst aktuelle Erkenntnisse zu Unterschieden zwischen SCD-Patienten und kognitiv gesunden älteren Personen zusammen und bewertet potenzielle Blutbiomarker zur Früherkennung von präklinischer AD bei SCD.
Alzheimer-Kontinuum und subjektive kognitive Verschlechterung
AD ist eine neurodegenerative Erkrankung, die schrittweise kognitive Funktionen beeinträchtigt. Der Krankheitsverlauf wird als Kontinuum betrachtet, wobei SCD eine der frühesten klinischen Manifestationen darstellt. SCD bezeichnet selbstberichtete kognitive Einbußen ohne objektiven Nachweis und gilt als Risikozustand für spätere Demenz. Trotz fehlender objektiver Defizite gewinnt die subjektive Wahrnehmung klinisch an Bedeutung, da immer mehr Betroffene medizinische Hilfe suchen.
SCD ist ätiologisch heterogen und phänomenologisch komplex, was die Forschung aufgrund fehlender einheitlicher Terminologie erschwert. Die SCD-Initiative etablierte 2014 einen standardisierten Rahmen für AD-bezogene SCF-Forschung. Merkmale von AD-bedingter SCD („SCD plus“) umfassen: Beginn innerhalb von fünf Jahren, Alter ≥60 Jahre, vergleichende Sorgen über kognitive Leistung, Bestätigung durch Angehörige, APOE-ε4-Genotyp und AD-Biomarker-Nachweis. Zusätzliche Merkmale sind persistierende Beschwerden und aktive medizinische Inanspruchnahme.
Blutbiomarker bei der Alzheimer-Krankheit
Blutbiomarker bieten eine vielversprechende Alternative zu Liquor und PET, da sie weniger invasiv, zugänglicher und kosteneffizienter sind. Fortschritte konzentrieren sich auf die Identifizierung präklinischer AD-Patienten, um Therapien vor Symptombeginn zu ermöglichen. Im Folgenden werden verschiedene Biomarker-Gruppen diskutiert.
Amyloid-beta-Pathologische Marker
Amyloid-beta (Aβ) ist der Hauptpathologiemarker von AD. Liquor- und PET-Biomarker zeigen Aβ-Anomalien Jahrzehnte vor Demenzsymptomen. Plasma-Aβ42- und Aβ40-Spiegel wurden intensiv erforscht, wobei hochsensitive Assays vielversprechende Ergebnisse liefern. Das Plasma-Aβ42/40-Verhältnis korreliert stark mit zerebraler Amyloidose und eignet sich als diagnostischer Biomarker. Studien zeigen, dass Aβ42/40 amyloid-positive von amyloid-negativen Individuen unterscheiden kann, insbesondere kombiniert mit Alter und APOE-ε4-Status.
Prädiktive Effizienz für klinische Konversion
Blutbiomarker ermöglichen ein schnelles und kostengünstiges Screening in Präventionsstudien. Plasma-Aβ42/40 hat eine starke prädiktive Aussagekraft für zerebrale Amyloidose. Längsschnittdaten zeigen, dass Aβ-Spiegel initial ansteigen, bevor sie bei klinischem AD-Beginn abfallen. Plasma-Aβ40 spiegelt neurodegenerative Prozesse wider und könnte unterschiedliche Alterungstrajektorien bei SCD vorhersagen.
Prädiktive Effizienz für objektiven kognitiven Abbau
Im AD-Kontinuum steigt Plasma-Aβ42 von gesunden Kontrollen (NC) zu SCD an, bevor es in MCI- und AD-Stadien abfällt. Niedrige Aβ42/40-Werte korrelieren mit stärkerem kognitivem Abbau, was das Potenzial von Aβ-Biomarkern zur Prognose unterstreicht.
Tau-Biomarker
Tau ist ein mikrotubuliassoziiertes Protein, das neuronale Funktionen unterstützt. Phosphoryliertes Tau (P-tau) ist ein Schlüsselmerkmal von AD. Plasma-P-tau217 und P-tau181 zeigen sich als frühe Biomarker, wobei P-tau217 bereits vor Tau-PET-Positivität ansteigt. Diese Marker können das Risiko für AD-Entwicklung bei SCD vorhersagen und stehen mit kognitivem Abbau sowie grauer Substanz-Reduktion in Verbindung.
Neurodegenerations- und Entzündungsbiomarker
Neurofilamentleichtketten (NfL) sind Biomarker für Neurodegeneration. Erhöhte Plasma-NfL-Spiegel prognostizieren zerebrale Degeneration, Atrophie und kognitiven Verfall. NfL ist ein unspezifischer Marker axonaler Schäden, eignet sich jedoch zur Verlaufsbeobachtung präsymptomatischer AD.
Andere aufstrebende Biomarker
Neuronale extrazelluläre Vesikel (nEVs) und microRNAs (miRNAs) zeigen Potenzial zur Früherkennung. Lipide wie Sphingomyelin und Phospholipide reflektieren zerebrale Lipidstoffwechselstörungen und könnten zusätzliche diagnostische Werkzeuge bieten.
Schlussfolgerungen
Blutbiomarker bieten eine nicht-invasive und kostengünstige Alternative für AD-Diagnostik. Plasma-Aβ42/40, P-tau und NfL eignen sich zur Früherkennung und Verlaufsbeobachtung. Die Kombination von SCD mit Biomarkern könnte die Diagnosegenauigkeit verbessern. Künftige Forschung sollte Standardisierungen, Validierung in großen Kohorten und umfassende Biomarker-basierte Modelle priorisieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002566