Fortschritte bei kleinen Molekülinhibitoren zur Behandlung von Psoriasis
Psoriasis ist eine chronische, multisystemische Entzündungserkrankung, die durch dysregulierte Immunreaktionen vermittelt wird, darunter Zytokine wie Interleukin (IL)-23, Mediatoren des T-Helfer(Th)-17-Signalwegs und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Obwohl Biologika, die diese Zytokine gezielt hemmen, das Management der Psoriasis revolutioniert haben, bestehen weiterhin Einschränkungen wie hohe Kosten, invasive Verabreichung und Immunogenität. Kleine Molekülinhibitoren (SMIs) stellen eine vielversprechende Alternative dar, da sie oral oder topisch appliziert werden können, kosteneffektiv sind und einfacher synthetisiert werden können. Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf SMIs in klinischer Entwicklung oder Zulassung für die Psoriasisbehandlung, mit Schwerpunkt auf ihren Mechanismen, ihrer Wirksamkeit, Sicherheitsprofilen und Ergebnissen aus klinischen Studien.
Phosphodiesterase-4-Inhibitoren (PDE4Is)
PDE4Is modulieren den intrazellulären cyclischen Adenosinmonophosphat(cAMP)-Spiegel und reduzieren die Produktion proinflammatorischer Zytokine. Apremilast, ein oraler PDE4-Inhibitor, der 2014 von der US-amerikanischen FDA zugelassen wurde, ist für mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis und Psoriasisarthritis (PsA) indiziert. Klinische Studien belegten seine Wirksamkeit:
- In Phase-IIb–IIIb-Studien erreichten 29 %–41 % der Patienten unter Apremilast (30 mg zweimal täglich, b.i.d.) bis Woche 16 eine ≥75 %ige Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75).
- Die LIBERATE-Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen Apremilast und dem TNF-α-Inhibitor Etanercept.
- Langzeitdaten der PALACE-1–3-Studien für PsA ergaben anhaltende Ansprechraten: 67,2 %, 44,4 % bzw. 27,4 % der Patienten erreichten über fünf Jahre American College of Rheumatology (ACR)-20-, -50- und -70-Scores.
Trotz der Vorteile weist Apremilast eine hohe Abbruchrate auf (69 % nach einem Jahr in einer französischen Studie), bedingt durch unerwünschte Ereignisse (UEs) wie Diarrhö, Übelkeit und Gewichtsverlust (>5 % bei 20,2 % der Langzeitanwender). Fallstudien deuten zudem auf potenzielle metabolische Verbesserungen (Lipidprofile, Glukosestoffwechsel) hin, die jedoch weiter validiert werden müssen.
Hemay005, ein neuartiger PDE4I mit höherer Potenz und weniger UEs, wird derzeit in Phase-II-Studien in China untersucht. Crisaborole, ein topischer PDE4I für atopische Dermatitis, zeigte Wirksamkeit bei milder bis moderater Psoriasis und befindet sich in Phase-II-Studien für Psoriasis.
Januskinase(JAK)-Inhibitoren
JAK-Inhibitoren blockieren Signalwege von Zytokinen wie IL-23, IL-17 und Interferon-γ durch Hemmung von JAK1, JAK2, JAK3 oder Tyrosinkinase 2 (TYK2).
Pan-JAK-Inhibitoren
Tofacitinib, ein JAK1/2/3-Inhibitor, der für PsA, nicht jedoch für Psoriasis zugelassen ist, zeigte dosisabhängige Wirksamkeit:
- Phase-II–III-Studien dokumentierten PASI-75-Raten von 25,0 %, 40,8 % bzw. 66,7 % unter 2, 5 bzw. 15 mg b.i.d. bis Woche 12.
- In asiatischen Populationen lagen die PASI-75-Raten bei 54,6 % (5 mg b.i.d.) und 81,1 % (10 mg b.i.d.).
- Pädiatrische Studien ergaben PASI-75-Raten von 55,32 % (Woche 12) und 70,21 % (Woche 36).
Sicherheitsbedenken umfassen Herpes-zoster-Reaktivierungen, Infektionen und eine tödliche Lungenembolie bei einem Rheumapatienten, weshalb Tofacitinib für Psoriasis eingeschränkt bleibt.
Baricitinib, ein JAK1/2-Inhibitor für rheumatoide Arthritis, erreichte in einer Phase-II-Studie PASI-75-Raten von 42,9 % (8 mg) und 54,1 % (10 mg), wobei 81 % der Responder über 24 Wochen ansprachen.
Selektive JAK-Inhibitoren
Filgotinib (JAK1-selektiv) und Peficitinib (JAK3-selektiv) zeigten gemischte Ergebnisse:
- Itacitinib (JAK1-Inhibitor) erreichte PASI-50-Raten von 81,8 % (600 mg) und 66,7 % (200 mg) vs. 8,3 % unter Placebo.
- Peficitinib (100 mg b.i.d.) führte zu einer PASI-75-Rate von 58,8 % vs. 3,4 % unter Placebo.
Brepocitinib, ein dualer TYK2/JAK1-Inhibitor, zeigte in Phase-I-Studien eine schnelle Modulation der IL-23/Th17-Achse und signifikante PASI-Reduktionen (67,92 % bzw. 96,31 % unter 30 mg bzw. 100 mg täglich). UEs umfassten Atemwegsinfekte und Herpes zoster.
TYK2-Inhibitoren
Selektive TYK2-Inhibitoren zielen auf eine minimierte Off-Target-Aktivität. BMS-986165, ein TYK2-Inhibitor, der die Pseudokinasedomäne hemmt, zeigte in einer Phase-II-Studie bemerkenswerte Wirksamkeit:
- PASI-75-Raten lagen bei 75 % (12 mg täglich), 67 %–69 % (3–6 mg b.i.d.) und 39 % (3 mg täglich) vs. 7 % unter Placebo.
Häufige UEs waren Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Diarrhö ohne signifikante Laborauffälligkeiten. PF-06826647, ein weiterer TYK2-Inhibitor, wird derzeit evaluiert.
Weitere SMIs in Entwicklung
Neue SMIs zielen auf diverse Signalwege ab:
- Proteinkinase-C(PKC)-Inhibitoren: Modulieren die Keratinozytendifferenzierung.
- Phosphoinositid-3-Kinase-δ(PI3Kδ)-Inhibitoren: Unterdrücken die Immunzellaktivierung.
- Retinsäure-Rezeptor-verwandte Orphan-Rezeptoren-γt(RORγt)-Inhibitoren: Blockieren die Th17-Differenzierung.
- Arylhydrocarbon-Rezeptor(AHR)-Modulatoren: Regulieren Immun- und Keratinozytenfunktionen.
Diese Wirkstoffe befinden sich in frühen Studienphasen; Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten stehen noch aus.
Klinische Implikationen und Herausforderungen
SMIs schließen die Lücke zwischen konventionellen Systemtherapien (z. B. Methotrexat) und Biologika durch orale/topische Applikation und niedrigere Kosten. Herausforderungen bleiben:
- Sicherheit: JAK-Inhibitoren bergen Risiken für Infektionen und thromboembolische Ereignisse, die eine strenge Überwachung erfordern.
- Langzeitwirksamkeit: Daten über >5 Jahre fehlen für die meisten SMIs.
- Patientenstratifizierung: Biomarkerforschung ist notwendig, um Subgruppen mit maximalem Nutzen zu identifizieren.
- Kombinationstherapien: Synergien mit Biologika oder topischen Wirkstoffen müssen erforscht werden.
Zusammenfassung
SMIs markieren einen Fortschritt in der Psoriasisbehandlung durch Wirksamkeit, einfache Anwendung und Kostenvorteile. Während PDE4Is und JAK-Inhibitoren etabliert sind, könnten TYK2-Inhibitoren der nächsten Generation eine höhere Spezifität bieten. Weitere Forschung muss Sicherheitsbedenken adressieren, Dosierungen optimieren und Langzeitvorteile validieren, um SMIs als First-Line-Alternativen zu Biologika zu etablieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001351