Fortschritte bei neuen antiviralen Mitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis B

Die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) stellt weiterhin eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar und betrifft etwa 5–6 % der chinesischen Bevölkerung. Trotz Fortschritten in der antiviralen Therapie bleibt das Erreichen einer funktionellen Heilung (Verlust des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg]) oder vollständigen Heilung (Beseitigung der kovalent geschlossenen zirkulären DNA [cccDNA]) eine Herausforderung. Aktuelle Behandlungen, einschließlich Nukleos(t)id-Analoga (NAs) und Interferon-alpha (IFN-α), unterdrücken die virale Replikation, führen jedoch zu geringen HBsAg-Verlustraten (1–13 % unter NAs, 3–11 % unter IFN-α). Dieser Übersichtsartikel beleuchtet die Grenzen bestehender Therapien und stellt neuartige antivirale Strategien vor, die auf Schritte des HBV-Lebenszyklus und die Immunmodulation des Wirts abzielen.

Aktuelle antivirale Therapien

Nukleos(t)id-Analoga (NAs)

NAs hemmen die HBV-Polymerase-Aktivität und unterdrücken die virale DNA-Synthese. Erstlinien-NAs – Entecavir (ETV), Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) und Tenofoviralafenamid (TAF) – zeigen potente antivirale Effekte, aber begrenzte HBsAg-Clearance:

Entecavir (ETV): In Phase-III-Studien erreichten 90 % der HBeAg-negativen und 67 % der HBeAg-positiven Patienten nach 48 Wochen nicht nachweisbare HBV-DNA-Werte. Nach 5 Jahren trat ein HBsAg-Verlust nur bei 5 % der HBeAg-positiven Patienten auf.
Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF): Nach 8 Jahren wiesen 99 % der HBeAg-negativen und 98 % der HBeAg-positiven Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA auf, jedoch betrugen die HBsAg-Verlustraten 1,1 % bzw. 13 %.
Tenofoviralafenamid (TAF): Nach 3 Jahren lagen die HBsAg-Verlustraten bei 0,4 % (HBeAg-negativ) und 1,4 % (HBeAg-positiv).

Interferon-alpha (IFN-α)

IFN-α verstärkt die immunvermittelte virale Clearance. Eine pegylierte IFN-α (PEG-IFN-α)-Therapie führt bei 8–11 % der Patienten innerhalb von 3 Jahren zum HBsAg-Verlust. Nebenwirkungen und begrenzte Wirksamkeit schränken jedoch die Anwendung ein.

Neuartige direkt wirkende antivirale Mittel

Eintrittshemmer

Der HBV-Eintritt in Hepatozyten erfordert die Bindung des Pre-S1-Hüllproteins an den Natrium-Taurocholat-Cotransporting-Polypeptid (NTCP)-Rezeptor. Hepcludex (Bulevirtid), ein NTCP-Inhibitor, blockiert den viralen Eintritt und reduziert HBsAg bei HBV/Hepatitis-D-Virus (HDV)-koinfizierten Patienten:

In einer Phase-IIb-Studie zeigten 9 von 30 Patienten unter Hepcludex + PEG-IFN-α über 48 Wochen einen HBsAg-Rückgang um >1 log₁₀.

Targeting viraler Transkripte

RNA-Interferenz (siRNA)-Therapien degradieren HBV-mRNA und reduzieren virale Antigene:

JNJ-3989: Eine Phase-IIb-Studie mit 40 Patienten berichtete bei 39 Probanden eine HBsAg-Reduktion ≥1 log₁₀. Bei Nachbeobachtung hielten 22 Patienten einen Rückgang um 1,74 log₁₀ aufrecht.
VIR-2218: In einer Phase-II-Studie erreichten HBeAg-negative Patienten unter 200 mg Dosen eine HBsAg-Reduktion von 1,65 log₁₀. Einige zeigten jedoch nach 24 Wochen einen HBsAg-Rebound.

Antisense-Oligonukleotide (ASOs) binden HBV-RNA und hemmen die Translation:

IONIS-HBVRx (GSK3228836): Eine Phase-II-Studie zeigte bei unbehandelten Patienten nach 4 Wochen eine HBsAg-Reduktion um 1,56 log₁₀. Drei Patienten entwickelten einen Rückgang >3 log₁₀, jedoch mit transienten ALT-Anstiegen.

Kapsid-Assemblie-Hemmer

Diese Wirkstoffe stören die Nukleokapsidbildung und verhindern das Packaging von pgRNA sowie die cccDNA-Neubildung:

GLS4: In Kombination mit Ritonavir (RTV) zur Halbwertszeitverlängerung reduzierte GLS4 + Entecavir bei unbehandelten Patienten die HBV-DNA um 5,02 log₁₀ und HBsAg um 0,43 log₁₀ (Phase IIb).
ABI-H0731 (Vebicorvir): In Phase-II-Studien beschleunigte die Kombination mit NAs den HBV-DNA- und RNA-Abfall. In einer Verlängerungsstudie rezidivierten jedoch 39/41 Patienten nach Therapieende.

HBsAg-Sekretionshemmer

REP2139, ein Nukleinsäurepolymer, blockiert die Freisetzung subviraler Partikel:

Bei HBV/HDV-koinfizierten Patienten erreichten REP2139 + PEG-IFN-α nach 3,5 Jahren eine 45 %ige HBsAg-Clearance.
Eine Phase-II-Studie bei HBeAg-negativen Patienten berichtete, dass 70,6 % eine HBsAg-Reduktion >1 log₁₀ und 60 % eine Serokonversion erreichten.

Immuntherapeutische Strategien

Toll-like-Rezeptor (TLR)-Agonisten

TLR-Agonisten stimulieren die angeborene Immunität und Zytokinproduktion:

GS-9688 (Selgantolimod): Ein TLR8-Agonist induzierte bei 4/67 Patienten nach 48 Wochen einen HBsAg-Rückgang ≥0,5 log₁₀ (Phase II).

Therapeutische Impfstoffe

Impfstoffe zielen auf die Wiederherstellung HBV-spezifischer T-Zell-Antworten:

HeberNasvac (ABX-203): Ein intranasaler HBsAg/HBcAg-Impfstoff führte bei 5/6 Patienten über 5 Jahre zu nicht nachweisbarer HBV-DNA.
BRII-179: Eine Phase-Ib/IIa-Studie zeigte gleichzeitige B- und T-Zell-Aktivierung, was Kombinationstherapien unterstützt.

Inhibitor-of-Apoptosis-Proteins (IAP)-Antagonisten

APG-1387 degradiert IAPs und verstärkt die T-Zell-vermittelte Virusclearance:

Präklinische Studien demonstrierten HBV-Clearance über TNFα-abhängige CD4+/CD8+-T-Zell-Aktivierung. Eine Phase-II-Studie mit Entecavir läuft.

Immune-Checkpoint-Inhibitoren

Die Blockade von PD-1/PD-L1 reaktiviert erschöpfte T-Zellen:

Nivolumab: In einer Phase-I-Studie erreichten 14 % der Patienten eine HBsAg-Reduktion >0,5 log₁₀, mit einem Fall von HBsAg-Verlust.

Monoklonale Antikörper

VIR-3434, ein HBsAg-spezifischer monoklonaler Antikörper, reduzierte HBsAg innerhalb von 2 Wochen um >1 log₁₀ in einer Phase-Ib-Studie.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen

Trotz vielversprechender Ansätze bestehen Herausforderungen:

cccDNA-Persistenz: Aktuelle Therapien können cccDNA nicht eradizieren, was CRISPR-basierte Gen-Editierung erfordert.
Immunrestitution: Kombinationen aus direkt wirkenden Antivirals und Immuntherapien könnten T-Zell-Erschöpfung umkehren.
Sicherheitsbedenken: Immunvermittelte Schübe (z. B. ALT-Anstiege unter IONIS-HBVRx) erfordern engmaschiges Monitoring.

Laufende Studien untersuchen Kombinationsregime wie siRNA (VIR-2218) + monoklonale Antikörper (VIR-3434) oder Kapsidhemmer (ABI-H0731) + siRNA (AB-729). Diese Strategien zielen auf synergistische Viruslastsenkung, Antigenreduktion und Wiederherstellung der Immunkontrolle ab.

Fazit

Die Therapielandschaft der chronischen Hepatitis B entwickelt sich rasant. Direkt wirkende antivirale Mittel, die virale Eintritts-, Transkriptions- und Assemblierungsprozesse angreifen, sowie immunmodulatorische Ansätze bieten Hoffnung auf eine funktionelle Heilung. Während Monotherapien nur begrenzt wirken, sind Kombinationen, die multiple virale und Wirtsziele adressieren, entscheidend, um die HBV-Persistenz zu überwinden. Klinische Studien müssen Sicherheit, Langzeitergebnisse und prädiktive Biomarker priorisieren.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001994