Hirnatrophie bei einem Patienten mit mitochondrialer DNA-G8363A-Mutation

Mitochondriale Erkrankungen umfassen eine heterogene Gruppe genetischer Störungen, die durch Defekte in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder in nukleären Genen mit mitochondrialer Funktion verursacht werden. Mutationen der mtDNA stellen eine Hauptursache für im Erwachsenenalter beginnende mitochondriale Erkrankungen dar. Über 260 pathogene mtDNA-Mutationen sind bekannt, die jeweils mit spezifischen klinischen Phänotypen assoziiert sind. Die G8363A-Mutation im mitochondrialen tRNAᴸʸˢ-Gen ist eine seltene pathogene Variante, die mit Syndromen wie der myoklonischen Epilepsie mit ragged-red fibers (MERRF), Ataxie mit Lipomen und dem Leigh-Syndrom in Verbindung gebracht wird. Typische klinische Manifestationen umfassen Enzephalomyopathie, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Ataxie und Hyperthyreose. Dieser Bericht beschreibt erstmals eine Assoziation der G8363A-Mutation mit einer Parietal- und Temporallappenatrophie, wodurch das phänotypische Spektrum dieser Mutation erweitert wird.

Klinische Präsentation und Krankheitsverlauf

Der Patient war ein 54-jähriger Mann mit progredienten neurologischen und muskulären Symptomen seit dem frühen Kindesalter. Im Alter von fünf Jahren zeigte er verwaschene Sprache. Mit 43 Jahren entwickelte er eine beidseitige Schallempfindungsschwerhörigkeit, gefolgt von progredienter Gliedmaßenschwäche und Fatigue ab dem 46. Lebensjahr. Bemerkenswerterweise berichtete er keine Muskelsteifheit, Myalgien oder sensiblen Defizite. Die körperliche Untersuchung ergab Muskelatrophie, faziale Schwäche (abgeflachte Nasolabialfalte und Zungenabweichung) sowie reduzierte Muskelkraft (4+/5 in proximalen unteren Extremitäten, 4/5 in proximalen oberen Extremitäten; Medical Research Council [MRC]-Skala). Die distale Kraft war unauffällig. Die tiefen Sehnenreflexe fehlten, pathologische Reflexe (Hoffmann- oder Babinski-Zeichen) waren nicht nachweisbar. Es bestanden Gangataxie und eingeschränktes Tandemgehen bei erhaltener Sensibilität.

Serologisch zeigten sich leicht erhöhte Kreatinkinase-Isoenzyme (34,1 U/l; Norm: 0–25 U/l), während andere Parameter (Elektrolyte, Schilddrüsenfunktion) im Normbereich lagen. Die Elektromyographie (EMG) wies ein myogenes Muster in den Gliedmaßenmuskeln nach, was auf eine primäre Muskelbeteiligung hinwies.

Bildgebung und Muskelpathologie

Die zerebrale Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte eine auffällige Atrophie der Parietal- und Temporallappen (Abbildung 1E–1G) bei erhaltener Hypophyse, Chiasma opticum und Hörnerven. Die Muskel-MRT offenbarte Fettinfiltration und Atrophie im M. vastus lateralis, M. biceps femoris (Caput breve), M. semitendinosus und M. semimembranosus, bei erhaltenem M. rectus femoris und M. gracilis. T1- und T2-gewichtete Aufnahmen zeigten hyperintense Signale in betroffenen Muskeln, während fettgesättigte T2-Sequenzen hypointense Signale darstellten. Diffusionsgewichtete Aufnahmen waren unauffällig (Abbildung 1H–1J).

Die Muskelbiopsie bestätigte eine mitochondriale Dysfunktion. Hämatoxylin-Eosin (H&E)-Färbung zeigte vereinzelte abgerundete oder angulär atrophische Fasern ohne Nekrose oder Entzündungsinfiltrate. NADH- und Succinatdehydrogenase (SDH)-Färbungen wiesen eine ungleichmäßige oxidative Enzymaktivität und fokalen Verlust der Cytochrom-c-Oxidase (COX)-Reaktivität nach (Abbildung 1A–1B). Die modifizierte Gomori-Trichrom-Färbung (MGT) ergab keine ragged-red fibers, und PAS- sowie Ölrot-O-Färbungen zeigten keine Glykogen- oder Lipidakkumulation.

Genetische Bestätigung

Eine gezielte Next-Generation-Sequenzierung identifizierte eine heteroplasmische G8363A-Mutation im mitochondrialen tRNAᴸʸˢ-Gen (Abbildung 1D), die durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde. Die Mutation stört die TΨC-Schleife der tRNA, beeinträchtigt die mitochondriale Proteinsynthese und führt zu Dysfunktion der Elektronentransportkette (ETC).

Therapie und Verlauf

Der Patient erhielt eine mitochondriale Kombinationstherapie mit Vitaminen (B1, B2, C, E), Liponsäure und Coenzym Q10. Zunächst verbesserten sich Kraft und Fatigue, doch setzte er die Therapie nach zwei Monaten ab. Trotz fehlender Compliance kam es im weiteren Verlauf zu einem Progressstopp bei erhaltener Kognition.

Diskussion

G8363A-Mutation und mitochondriale Pathogenese

Die G8363A-Mutation im mitochondrialen tRNAᴸʸˢ-Gen destabilisiert die tRNA-Struktur, reduziert die ribosomale Bindungsaffinität und führt zu Defekten in den ETC-Komplexen (insbesondere I, III, IV). Die daraus resultierende Energiekrise begünstigt apoptotische Prozesse im energieintensiven Gehirngewebe, was die beobachtete kortikale Atrophie erklären könnte. Obwohl Hirnatrophie bei Mitochondriopathien wie dem Leigh-Syndrom oder MELAS bekannt ist, ist dies der Erstnachweis einer fokalen Atrophie bei G8363A-Trägern.

Diagnostische Herausforderungen und Bildgebung

Die phänotypische Variabilität mitochondrialer Erkrankungen erschwert die Diagnosestellung. In diesem Fall lenkte die MRT den Verdacht auf eine atypische Mitochondriopathie, wodurch gezielte genetische Analysen initiiert wurden. Die Muskelbiopsie unterstützte die Diagnose durch Nachweis COX-negativer Fasern.

Therapeutische Limitationen

Aktuelle Therapien beschränken sich auf symptomatische Maßnahmen und mitochondriale „Enhancer“. Die transiente Besserung unter Vitaminsupplementation entspricht bisherigen Beobachtungen, jedoch fehlen Langzeitdaten. Innovative Ansätze wie Gentherapie oder mitochondriale Ersatzverfahren bedürfen weiterer Forschung.

Fazit

Dieser Fall erweitert das phänotypische Spektrum der G8363A-Mutation um die Parietal- und Temporallappenatrophie. Er unterstreicht die Bedeutung der MRT in der Diagnostik unklarer neurologischer Syndrome und betont den Stellenwert genetischer Testing. Weitere Studien sind erforderlich, um die Mechanismen der mutationsbedingten Hirnatrophie aufzuklären und kausale Therapien zu entwickeln.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000395